Микробиота кишечника может изменить реакцию организма на арахис

Пересадка микробиоты повысила переносимость арахиса: аллергия оказалась связана не только с иммунитетом

Аллергия на арахис может зависеть от того, что происходит далеко от самого аллергена

Пищевая аллергия обычно воспринимается как проблема иммунной системы: организм ошибочно распознает безобидный пищевой белок как угрозу и запускает защитную реакцию. При аллергии на арахис она может быть особенно опасной — вплоть до анафилаксии, то есть быстро развивающейся системной реакции, способной нарушить дыхание и кровообращение.

Однако иммунная система кишечника существует не изолированно. Она постоянно взаимодействует с огромным сообществом микроорганизмов, живущих в пищеварительном тракте. Эти бактерии не просто присутствуют рядом с иммунными клетками: они перерабатывают вещества из пищи и организма хозяина, производя молекулы, способные влиять на иммунный ответ.

Именно эта связь стала предметом исследования группы Римы Рашид и Талала Чатилы из Бостонской детской больницы. Результаты опубликованы в Science Translational Medicine.

Исследователи проверяли достаточно радикальную гипотезу: можно ли изменить реакцию организма на арахис, изменив состав кишечной микробиоты.

От нескольких миллиграммов арахиса — к нескольким целым орехам

В первую часть исследования вошли 10 молодых взрослых с выраженной аллергией на арахис. При исходной пищевой провокационной пробе они реагировали на небольшие количества арахисового белка — до 100 мг.

Участникам провели пероральную трансплантацию фекальной микробиоты от тщательно отобранных здоровых доноров без пищевой аллергии. Вместо традиционного введения материала использовались замороженные капсулы: однократно участники принимали 36 капсул в течение нескольких часов.

Через несколько месяцев у трех из десяти участников порог реакции заметно повысился. По данным Бостонской детской больницы, некоторые из них смогли переносить количество, соответствующее нескольким орехам арахиса.

Затем исследователи включили еще пять участников, но перед трансплантацией назначили им антибиотики. Логика была понятна: если предварительно уменьшить численность собственной кишечной микробиоты, бактериям донора может быть проще закрепиться в новой экосистеме.

У трех из этих пяти участников переносимость арахиса также повысилась. Некоторые смогли употребить количество, превышавшее четыре ореха, прежде чем возникала реакция.

Это не означает исчезновения аллергии. Повышение порога реакции и полное формирование устойчивой пищевой толерантности — разные результаты. Но для человека, реагирующего на следовые количества аллергена, увеличение порога потенциально может иметь большое значение: случайное попадание небольшого количества арахиса в пищу становится менее вероятной причиной тяжелой реакции.

Бактерии оказались посредниками между желчными кислотами и иммунной толерантностью

Особенно важной частью исследования стало объяснение того, почему эффект возникал только у некоторых участников.

Ученые обнаружили различия в обмене желчных кислот между ответившими и не ответившими на трансплантацию. Желчные кислоты вырабатываются из холестерина в печени, поступают с желчью в кишечник и хорошо известны прежде всего своей ролью в переваривании и всасывании жиров.

Но их функция этим не ограничивается.

Попадая в кишечник, первичные желчные кислоты подвергаются химическому преобразованию бактериями. В результате появляются вторичные желчные кислоты и другие метаболиты, которые способны действовать как сигнальные молекулы и влиять на работу иммунной системы.

После успешной трансплантации у ответивших на лечение участников изменилась именно эта метаболическая цепочка. Донорская микробиота лучше преобразовывала желчные кислоты, а связанные с этим изменения сопровождались увеличением количества регуляторных Т-клеток.

Регуляторные Т-клетки — один из механизмов, с помощью которых иммунная система ограничивает чрезмерные реакции и учится не атаковать безвредные вещества. Для пищевой аллергии это принципиально важно: нормальная иммунная система должна формировать так называемую оральную толерантность — способность спокойно воспринимать пищевые антигены.

Таким образом, предложенная исследователями цепочка выглядит значительно интереснее простой формулы «полезные бактерии уменьшают аллергию».

Эксперименты на мышах усилили аргумент в пользу причинной связи

Одной корреляции между изменением микробиоты и улучшением переносимости было бы недостаточно. Возможно, бактерии менялись одновременно с иммунным ответом, но не являлись его причиной.

Поэтому исследователи провели дополнительные эксперименты на животных.

Мышам, склонным к пищевой анафилаксии, пересаживали образцы микробиоты участников исследования. Материал, полученный от людей до успешной трансплантации, не защищал животных от аллергической реакции. Но микробиота тех же участников после трансплантации, если человек отвечал на лечение, обеспечивала выраженную защиту.

У животных при этом значительно увеличивалось содержание представителей порядка Bacteroidales — группы кишечных бактерий, связанной в этой работе с благоприятными метаболическими изменениями.

Такая комбинация человеческого исследования, анализа метаболитов и переноса микробиоты животным делает работу особенно интересной. Она не доказывает, что найден единственный механизм пищевой аллергии, но позволяет связать изменение микробного сообщества с конкретной метаболической и иммунной цепочкой.

Лечить микробиом вместо постоянного контакта с аллергеном

Сегодня один из основных способов повысить переносимость арахиса — оральная иммунотерапия. Пациент получает тщательно контролируемые, постепенно увеличивающиеся дозы аллергена, чтобы повысить порог реакции иммунной системы.

Этот подход способен существенно снизить чувствительность, но имеет ограничения. Лечение требует длительного контакта с аллергеном, само может провоцировать аллергические реакции, а достигнутая десенсибилизация не всегда сохраняется после прекращения терапии.

Существуют и биологические препараты, способные уменьшать риск реакций на пищевые аллергены. Однако и они в первую очередь изменяют иммунную реактивность, а не обязательно устраняют биологические условия, способствующие развитию аллергии.

Микробиомная терапия предлагает принципиально иной путь: не приучать иммунную систему к постепенно возрастающей дозе арахиса, а попытаться восстановить среду, которая поддерживает нормальную пищевую толерантность.

Если этот принцип подтвердится, конечным продуктом вовсе не обязательно станет трансплантация фекальной микробиоты.

Исследователи хотят определить конкретные бактерии или их сочетания, ответственные за полезный эффект. В перспективе это может позволить перейти от донорского материала к стандартизированным микробным препаратам — строго определенным сообществам микроорганизмов или даже к воздействию на производимые ими метаболиты.

Пятнадцать участников — слишком мало, чтобы говорить о новом лечении

Необычность результата не должна скрывать главное ограничение работы: это раннее исследование I фазы с очень небольшим числом участников.

Всего трансплантацию получили 15 взрослых. Первая часть исследования была открытой и не имела плацебо-контроля. Основной задачей такой стадии разработки является прежде всего оценка безопасности и получение первоначального сигнала эффективности, а не окончательное доказательство лечебного эффекта.

Ответили на вмешательство далеко не все участники. Пока неизвестно, какие исходные особенности микробиома определяют вероятность успеха, насколько устойчивым окажется повышение переносимости и можно ли будет добиться сопоставимого результата в более разнообразной популяции пациентов.

Отдельный вопрос — антибиотики. Предварительная антибиотикотерапия, вероятно, облегчала закрепление донорских микроорганизмов, но одновременно сама существенно изменяет кишечную экосистему и несет собственные риски. Поэтому даже при подтверждении эффективности будущая терапия должна будет найти баланс между необходимостью подготовить микробиом и нежелательными последствиями его разрушения.

Наконец, трансплантация фекальной микробиоты требует строгого отбора доноров и контроля материала из-за риска передачи инфекционных агентов и других потенциально нежелательных биологических характеристик. Это еще одна причина, почему долгосрочной целью направления являются более определенные и стандартизированные микробные препараты.

Следующий этап уже проверяет более управляемую микробную терапию

Исследование не заканчивается экспериментом с 15 взрослыми. В реестре ClinicalTrials.gov зарегистрировано исследование II фазы под руководством Римы Рашид, в котором изучается уже более стандартизированная пероральная микробная терапия у подростков с аллергией на арахис.

Одна часть проекта построена как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Его задача — проверить, способна ли микробная терапия после предварительного курса антибиотиков повысить порог реакции на арахис.

Другая часть исследует более интересную с точки зрения будущей клинической практики комбинацию: микробную терапию вместе с оральной иммунотерапией. Здесь исследователей интересует не только повышение переносимой дозы, но и устойчивость эффекта после прекращения лечения.

Это важный переход. Вопрос постепенно меняется с «может ли пересадка микробиоты вообще повлиять на аллергию?» на «можно ли превратить этот биологический эффект в воспроизводимую и контролируемую терапию?».

Если механизм подтвердится, лечить пищевую аллергию можно будет на другом уровне

Для пациентов непосредственных изменений пока нет: самостоятельно изменять микробиоту, принимать антибиотики, пробиотики или тем более пытаться воспроизводить трансплантацию на основании этого исследования нельзя. Работа не устанавливает новый стандарт лечения аллергии на арахис.

Ее практическое значение находится на другом уровне.

Исследование показывает, что кишечные бактерии могут быть не просто статистическим признаком, сопровождающим пищевую аллергию. Они способны участвовать в цепочке биологических процессов, определяющих, будет ли иммунная система терпимо относиться к пищевому белку.

Для исследователей это открывает несколько направлений одновременно: поиск бактерий, связанных с устойчивой толерантностью; определение метаболитов желчных кислот, непосредственно влияющих на иммунные клетки; создание стандартизированных микробных препаратов; поиск биомаркеров, позволяющих заранее определить потенциальных ответивших на лечение.

Для фармацевтической разработки здесь возникает более широкий принцип. Мишенью терапии может быть не только человеческий рецептор, фермент или иммунная клетка. Ею может стать целая система взаимодействий между микроорганизмами, их метаболитами и иммунитетом хозяина.

Если эта модель окажется воспроизводимой в крупных контролируемых исследованиях, микробиом из объекта наблюдения постепенно превратится в терапевтически управляемую часть человеческой физиологии.