Тадалафил связали с повышенным риском глаукомы при длительном приёме

В крупном исследовании риск оказался выше на 22%, но абсолютная разница была небольшой

Тадалафил большинство людей знает как препарат для лечения эректильной дисфункции. Но есть другая ситуация, в которой его принимают совершенно иначе: ежедневно и месяцами или годами.

Речь идёт о симптомах нижних мочевых путей, часто связанных с доброкачественным увеличением предстательной железы. Именно длительный режим применения заинтересовал исследователей: если препарат способен хотя бы немного менять давление или кровоток внутри глаза, ежедневное воздействие теоретически может иметь иное значение, чем эпизодический приём.

Авторы исследования в British Journal of Ophthalmology обнаружили статистическую связь между таким применением тадалафила и последующим диагнозом глаукомы. Но цифра «риск выше на 22%» нуждается в правильном переводе с языка статистики на язык реальной жизни.

Почти 74 тысячи мужчин позволили увидеть небольшую разницу

Исследователи использовали международную базу электронных медицинских данных TriNetX. В анализ вошли мужчины старше 40 лет с симптомами нижних мочевых путей.

После статистического сопоставления сформировали две почти одинаковые по основным характеристикам группы:

• 36 927 мужчин, которым назначали тадалафил;
• 36 927 мужчин, не получавших ингибиторы PDE5 — класс препаратов, к которому относятся тадалафил и силденафил.

Пациентов с уже диагностированной глаукомой до начала наблюдения исключили. Кроме того, для попадания в группу тадалафила было недостаточно одной случайной выписки рецепта: исследователи требовали наличие повторного или продолжающегося назначения через 3–12 месяцев.

Группы сопоставили по возрасту, расе, курению, сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету, ожирению, функции почек и целому ряду лекарств. Это важная часть работы: мужчины, которым назначают тадалафил, изначально могут отличаться от остальных по состоянию здоровья, а эти различия сами способны влиять на вероятность глаукомы.

Наблюдение продолжалось до пяти лет.

«На 22% выше» не означает, что глаукома возникнет у каждого пятого

За пять лет вероятность диагностированной глаукомы составила:

• 3,93% среди получавших тадалафил;
• 3,16% среди не получавших ингибиторы PDE5.

Отношение рисков — hazard ratio, HR — составило 1,22. Именно отсюда появляется формулировка «риск выше на 22%».

Но абсолютная разница между группами составляет 0,77 процентного пункта.

Проще говоря, если очень приблизительно перевести результаты исследования на 1000 сопоставимых пациентов, это около 39 случаев глаукомы против 32 за пять лет — примерно 8 дополнительных диагнозов на 1000 человек.

Это важный момент. Относительный показатель хорошо показывает наличие статистической ассоциации, но без абсолютных цифр он легко звучит гораздо тревожнее, чем реальный масштаб обнаруженной разницы.

При этом связь наблюдалась не только для общего диагноза глаукомы. У принимавших тадалафил были выше риски:

• глазной гипертензии — HR 1,32;
• первичной открытоугольной глаукомы — HR 1,33;
• начала лечения глаукомы — HR 1,33;

Для глаукомы нормального давления и закрытоугольной глаукомы статистически значимой разницы исследование не обнаружило.

Почему препарат для простаты вообще может влиять на глаз

Здесь начинается самая интересная — и пока не решённая — часть исследования.

Тадалафил блокирует фермент фосфодиэстеразу типа 5, или PDE5. В результате в клетках дольше сохраняется сигнальная молекула циклический гуанозинмонофосфат — cGMP.

Это усиливает действие системы оксид азота–cGMP и способствует расслаблению гладких мышц и расширению сосудов. Именно этот механизм помогает препарату при эректильной дисфункции и влияет на ткани нижних мочевых путей.

Но PDE5 существует не только там.

Фермент обнаруживается и в структурах глаза — в сосудах сетчатки и сосудистой оболочки, пигментном эпителии, ганглиозных клетках сетчатки, фоторецепторах, цилиарном теле и области диска зрительного нерва.

Поэтому биологическая возможность влияния ингибиторов PDE5 на глаз не выглядит неожиданной. Неясно другое: каким будет итоговый эффект при длительном применении.

Внутри глаза могут одновременно работать два противоположных механизма

Представьте глаз как систему, в которой постоянно образуется и оттекает жидкость. Баланс этих процессов влияет на внутриглазное давление — один из важнейших факторов повреждения зрительного нерва при глаукоме.

Расширение сосудов цилиарного тела под действием ингибиторов PDE5 теоретически может увеличивать поступление жидкости и кратковременно повышать внутриглазное давление. Авторы обсуждают возможность того, что многократно повторяющиеся небольшие подъёмы давления со временем могут иметь значение.

Но есть противоположный механизм.

Система NO–cGMP способна расслаблять клетки трабекулярной сети — своеобразного «дренажа», через который жидкость покидает переднюю камеру глаза. Это, наоборот, может облегчать её отток и снижать давление.

Именно здесь находится ключевой момент исследования: биология не позволяет просто сказать, что тадалафил «повышает глазное давление». Теоретически препарат способен воздействовать на систему в обе стороны.

Нынешняя работа показывает статистическую связь с глаукомой, но не устанавливает, какой из этих механизмов действительно отвечает за неё.

Возможно, дело не только во внутриглазном давлении

Есть ещё одна гипотеза — кровоснабжение зрительного нерва.

Ингибиторы PDE5 расширяют сосуды и у некоторых людей могут снижать системное артериальное давление. Если способность сосудов зрительного нерва автоматически поддерживать стабильный кровоток нарушена, временное снижение перфузии теоретически способно создавать эпизоды недостаточного кровоснабжения.

Повторяющаяся гипоперфузия с последующим восстановлением кровотока может усиливать окислительный стресс и повреждение ганглиозных клеток сетчатки — тех самых нейронов, аксоны которых формируют зрительный нерв.

Это биологически правдоподобное объяснение, а не доказанный механизм результатов исследования.

Авторы подчёркивают: в базе TriNetX не было необходимых офтальмологических измерений — реального внутриглазного давления, толщины слоя нервных волокон сетчатки или результатов исследования полей зрения. Поэтому определить, как именно тадалафил мог быть связан с обнаруженной разницей, работа не позволяет.

Даже большое исследование не превращает связь в доказательство причины

73 854 участника — серьёзный размер выборки, но масштаб базы данных не отменяет ограничений наблюдательного исследования.

Исследователи не распределяли мужчин случайным образом на тадалафил и плацебо. Они анализировали уже существующие медицинские записи.

Статистическое сопоставление уменьшает различия между группами, но не может устранить все неизвестные факторы.

Кроме того, исследователи не знали наверняка:

• покупал ли пациент выписанный препарат;
• насколько регулярно он его принимал;
• как менялась терапия в последующие годы;
• какова была суммарная доза тадалафила;
• какие новые заболевания появлялись во время наблюдения.

Не исключён и эффект более интенсивного медицинского наблюдения: пациент, регулярно получающий лечение, может чаще встречаться с врачами и поэтому иметь больше шансов получить диагноз глаукомы.

Авторы отдельно проверили этот вариант, дополнительно учитывая предшествующие посещения офтальмолога. Связь ослабла, но сохранилась: HR составил 1,11.

Это усиливает сигнал, но всё равно не делает его доказательством причинности.

Особенно интересен результат для ежедневного тадалафила

Исследование не отвечает на вопрос, повышает ли риск эпизодическая таблетка тадалафила перед сексуальной активностью.

Изучалась конкретная клиническая ситуация — применение препарата при симптомах нижних мочевых путей, когда терапия обычно предполагает регулярный приём.

Это принципиальное различие.

Если возможный эффект действительно зависит от продолжительности воздействия на систему PDE5, сосуды глаза или регуляцию внутриглазного давления, несколько лет ежедневного лечения — совсем другая экспозиция, чем несколько таблеток в месяц.

Поэтому переносить обнаруженный показатель риска на всех людей, когда-либо принимавших Cialis, научно некорректно.

Кому результаты стоит обсудить с врачом внимательнее

Авторы не считают свои данные основанием для отказа от тадалафила.

Они предлагают рассматривать исходное офтальмологическое обследование и последующее наблюдение прежде всего при длительной терапии, особенно если у человека уже имеются факторы риска глаукомы: повышенное внутриглазное давление, семейный анамнез заболевания или высокая близорукость.

Есть ещё одна важная тонкость. Пациенты с уже диагностированной глаукомой были исключены из основной исследуемой когорты. Поэтому сама работа напрямую не определяет, насколько тадалафил ускоряет заболевание у человека, у которого глаукома уже есть.

Самостоятельно прекращать назначенный препарат из-за результатов одного наблюдательного исследования не стоит. Гораздо рациональнее обсудить продолжительность терапии и индивидуальные факторы риска с врачом, а при длительном применении — вопрос планового контроля глаз.

Главный вопрос теперь можно проверить намного точнее

Следующий этап исследований должен быть не просто больше по числу пациентов, а подробнее по данным.

Чтобы понять причинность, исследователям потребуются измерения внутриглазного давления до и после начала терапии, показатели кровоснабжения зрительного нерва, оптическая когерентная томография сетчатки, поля зрения и достоверная информация о дозе и продолжительности приёма тадалафила.

Особенно важен поиск зависимости «доза–эффект»: если риск действительно последовательно возрастает с накопленной экспозицией препарата, аргумент в пользу причинной связи станет значительно сильнее.

Пока же исследование обнаружило сигнал безопасности, который заслуживает проверки, — не доказанный новый побочный эффект.