Раковые стволовые клетки нашли свою слабость в собственном обмене энергии

При высокорисковом МДС клетки, поддерживающие болезнь, оказались необычно зависимы от восстановления NAD — и эту зависимость удалось использовать против них

У раковой клетки может быть слабость именно потому, что она слишком хорошо приспособилась к жизни.

Ученые из Университета Колорадо исследовали клетки высокорискового миелодиспластического синдрома и обнаружили, что наиболее опасная их часть — стволовые и ранние клетки-предшественники — живет в режиме усиленного обмена веществ. Чтобы поддерживать его, этим клеткам постоянно требуется NAD — одна из ключевых молекул клеточного метаболизма.

Именно эта потребность неожиданно оказалась потенциальной мишенью.

Почему уничтожить много раковых клеток иногда недостаточно

Миелодиспластические синдромы возникают в костном мозге — там, где кроветворные стволовые клетки должны создавать эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

При МДС часть таких клеток приобретает генетические изменения и начинает производить неполноценное потомство. В результате нормальное кроветворение нарушается. У человека могут развиваться анемия, инфекции и кровотечения, а при высокорисковом МДС заболевание способно прогрессировать в острый миелоидный лейкоз.

Но есть еще одна проблема.

Опухоль — это не обязательно однородная масса одинаковых клеток. Некоторые злокачественные стволовые и прогениторные клетки способны поддерживать патологический клон и восстанавливать его после воздействия терапии.

Поэтому для исследователей особенно интересно найти свойство, без которого именно эти клетки не смогут существовать.

Исследователи заметили, что клетки МДС работают на повышенных оборотах

Команда изучала кроветворные стволовые и прогениторные клетки пациентов с высокорисковым МДС и сравнивала их со здоровыми клетками.

Различия обнаружились в метаболизме.

В клетках МДС было повышено содержание белков, связанных с несколькими центральными системами получения энергии. Кроме того, они потребляли больше кислорода — один из признаков повышенной метаболической активности.

Исследователи также обнаружили больше белков митохондриального комплекса I. Это часть клеточной энергетической системы, в работе которой важную роль играет NAD.

Так возник следующий вопрос: если клетки МДС настолько интенсивно используют этот механизм, не становятся ли они одновременно особенно зависимыми от постоянного восстановления NAD?

NAD — не топливо, а часть системы, без которой топливо трудно использовать

Здесь важно разобраться в биохимии.

NAD — никотинамидадениндинуклеотид — участвует во множестве клеточных реакций. В частности, его формы NAD+ и NADH переносят электроны между химическими реакциями и помогают клетке преобразовывать энергию питательных веществ в форму, пригодную для использования.

Проще говоря, NAD можно представить не как бензин, а скорее как постоянно работающий элемент энергетической инфраструктуры клетки.

Проблема в том, что запас NAD необходимо восстанавливать.

Для этого клетки используют несколько биохимических маршрутов. Один из важнейших — так называемый путь реутилизации, или путь повторного использования никотинамида.

Ключевой фермент этого пути называется NAMPT — никотинамидфосфорибозилтрансфераза.

Именно его исследователи решили заблокировать.

«Энергетическая зависимость» стала слабым местом раковых клеток

После подавления NAMPT количество NAD(H) в клетках высокорискового МДС снизилось. Одновременно уменьшилась их способность потреблять кислород и поддерживать интенсивный энергетический обмен.

Но наиболее интересным оказалось другое.

Здоровые кроветворные клетки переносили вмешательство лучше.

Клетки МДС оказались значительно сильнее зависимы от NAMPT: его подавление нарушало их способность к самоподдержанию и образованию колоний, увеличивало гибель клеток и уменьшало бремя заболевания в экспериментальных моделях.

Именно здесь происходит ключевой момент.

Исследователи не нашли молекулу, которая нужна только раку. NAD необходим и нормальным клеткам.

Они обнаружили разницу в степени зависимости от одной и той же системы.

Это принципиально иной подход.

Самая интересная мишень может быть не уникальной для опухоли

Одна из центральных проблем противоопухолевой терапии заключается в том, что раковые клетки происходят из собственных клеток организма.

Поэтому многие необходимые им процессы нужны и здоровым тканям. Если полностью заблокировать такой процесс, можно повредить не только опухоль.

Но зависимость бывает разной.

Представьте два предприятия, которым нужна электроэнергия. У одного есть резервные генераторы и несколько источников питания. Второе потребляет гораздо больше энергии и критически зависит от одной линии.

Отключение этой линии затронет оба предприятия — но последствия будут совершенно разными.

Примерно такую разницу исследователи увидели между здоровыми кроветворными клетками и клетками высокорискового МДС.

Злокачественные клетки словно построили свою жизнедеятельность вокруг интенсивного метаболизма — и тем самым создали собственную уязвимость.

Почему исследователи называют это «энергетической зависимостью»

Выражение энергетическая зависимость звучит почти как метафора, но за ним стоит вполне конкретная биология.

Стволовые и прогениторные клетки высокорискового МДС демонстрировали повышенную метаболическую активность и сильнее зависели от системы восстановления NAD.

Когда ученые вмешивались в эту систему через NAMPT, клетки теряли способность нормально поддерживать свой энергетический обмен.

То есть преимущество опухолевых клеток — интенсивная метаболическая работа — одновременно может становиться их слабостью.

Это один из наиболее интересных выводов исследования: раковую клетку потенциально можно атаковать не только по мутации, характерной для опухоли, но и по тому, каким образом она перестроила обмен веществ ради выживания.

Что именно удалось показать в экспериментах

Работа не ограничивалась наблюдением за метаболическими маркерами.

Исследователи использовали клетки пациентов с МДС и экспериментальные модели заболевания. Подавление NAMPT сильнее воздействовало на патологические стволовые и прогениторные клетки, чем на здоровые клетки сравнения.

В экспериментах снижались их функциональная активность и способность образовывать колонии, увеличивалась клеточная гибель и уменьшалось бремя заболевания.

Это делает NAMPT потенциально интересной терапевтической мишенью.

Но слово «потенциально» здесь принципиально важно.

До нового лечения МДС еще далеко

Исследование опубликовано в Blood Cancer Discovery, однако полученные результаты остаются доклиническими.

Они показывают биологический механизм и терапевтическую гипотезу, но не доказывают, что ингибирование NAMPT окажется безопасным и эффективным у пациентов.

Это особенно важно для такого механизма, как обмен NAD. Он существует не только в опухолевых клетках и необходим нормальным тканям организма.

Поэтому будущим разработчикам придется ответить как минимум на несколько вопросов: насколько широким окажется терапевтическое окно, какие здоровые ткани будут чувствительны к подавлению NAMPT и можно ли подобрать воздействие, которое сильнее ударит по клеткам МДС, чем по нормальному кроветворению.

Следующим серьезным этапом должны стать клинические исследования соответствующих препаратов у людей.

Почему эта работа интересна даже за пределами МДС

Главный результат исследования шире конкретного фермента.

Современная онкология долго искала отличия опухолевых клеток прежде всего в генах и сигнальных путях. Но злокачественная трансформация меняет еще и способ, которым клетка получает и расходует энергию.

Иногда такая перестройка дает опухоли преимущество.

Но если для поддержания этого преимущества клетке приходится критически зависеть от определенного метаболического маршрута, возникает новая возможность для терапии.

Не обязательно искать процесс, существующий исключительно в раковой клетке.

Иногда достаточно найти процесс, без которого раковая клетка обходится значительно хуже здоровой.

Именно такую разницу исследование обнаружило в зависимости высокорисковых клеток МДС от пути восстановления NAD.