Глиобластома отключает собственный клеточный тормоз — ученые нашли способ вернуть его

Белки SET, ANP32A и CIP2A помогают опухоли подавлять PP2A и переживать повреждение ДНК после облучения

Глиобластому трудно уничтожить не только потому, что ее клетки быстро растут. Одна из главных проблем — их способность переживать повреждения, перестраивать сигнальные пути и продолжать делиться после воздействия, которое должно было остановить опухоль.

Новое исследование показывает, что у этой устойчивости может быть вполне конкретный молекулярный механизм. Глиобластома фактически выключает один из собственных клеточных «тормозов» — фермент PP2A.

Если этот тормоз вернуть в работу, опухолевой клетке становится труднее сохранять сигналы роста и справляться с повреждением ДНК.

Почему глиобластома так легко перестраивается после атаки

Внутри клетки постоянно работают сотни сигнальных переключателей. Многие из них регулируются простым химическим механизмом: к белку присоединяется или от него удаляется фосфатная группа.

Ферменты-киназы обычно присоединяют такие группы и тем самым могут активировать определенные сигналы. Фосфатазы делают обратное — снимают их.

PP2A, или протеинфосфатаза 2A, относится именно к фосфатазам. Это большой регуляторный комплекс, способный ограничивать работу ряда сигнальных путей, связанных с ростом, выживанием клетки и реакцией на повреждение ДНК.

Ученые задались вопросом: почему же при глиобластоме мощные онкогенные сигналы остаются активными, хотя PP2A в клетках присутствует?

Ответ оказался важнее самого вопроса.

Опухоль не уничтожает PP2A — она удерживает его выключенным

Исследователи обнаружили повышенную активность трех естественных ингибиторов PP2A: ANP32A, CIP2A и SET.

Ингибитор — это молекула, которая подавляет работу другой молекулы. То есть опухоли необязательно избавляться от PP2A. Достаточно не давать ему нормально работать.

Когда исследователи вмешивались в работу этих трех белков, активность PP2A восстанавливалась. Одновременно нарушались сигнальные системы, поддерживающие опухолевые клетки.

Это важный поворот в понимании проблемы.

Вместо попытки блокировать каждый онкогенный сигнал по отдельности можно рассматривать другую стратегию: вернуть активность естественному регулятору, который способен воздействовать сразу на несколько таких сигналов.

SET оказался особенно интересной мишенью

Из трех изученных белков SET привлек особое внимание исследователей.

В доклинических экспериментах его подавление оказало наиболее выраженное воздействие на способность клеток формировать опухоли. По данным исследовательской группы Университета штата Огайо, подавление SET в использованных моделях предотвращало образование опухолей.

Это еще не означает, что блокирование SET остановит глиобластому у человека.

Но результат делает этот белок потенциально интересной лекарственной мишенью: вместо непосредственной атаки на опухолевую клетку можно попытаться лишить ее одного из механизмов, которыми она защищает собственную систему выживания.

Именно здесь происходит ключевой момент исследования.

SET и два других изученных белка могут быть важны не только для роста опухоли. Их блокирование затрагивает способность клетки переживать повреждение ДНК.

А это напрямую связано с действием лучевой терапии.

Почему восстановление PP2A может сделать облучение опаснее для опухоли

Ионизирующее излучение повреждает ДНК. Если повреждения достаточно серьезные и клетка не может их правильно исправить, она перестает делиться или погибает.

Но клетки имеют сложную систему аварийного реагирования.

Особую роль в ней играют киназы ATM и ATR. Они распознают проблемы с ДНК и запускают цепочку событий, которая может остановить клеточный цикл и дать клетке время для ремонта.

Для здоровой клетки это жизненно важная защита.

Для опухоли та же система может стать способом пережить лечение.

Исследователи использовали CRISPR-Cas9 для подавления генов, кодирующих естественные ингибиторы PP2A. После этого активированный PP2A эффективнее воздействовал на ATM- и ATR-зависимые механизмы.

В результате нарушались контроль клеточного цикла и способность клеток правильно реагировать на повреждение ДНК. Глиобластома становилась более чувствительной к радиации.

То есть идея состоит не в том, чтобы сделать облучение сильнее.

Идея — сделать опухоль хуже подготовленной к последствиям облучения.

Возможно, проблема глиобластомы не в одном «главном» сигнале

Это исследование затрагивает более широкую проблему современной онкологии.

Опухоль редко зависит только от одного сигнального пути. Если лекарство перекрывает один маршрут, раковая клетка иногда способна перестроить внутреннюю сеть и использовать другой.

Именно такая пластичность особенно характерна для глиобластомы.

Поэтому блокирование отдельных киназ при этом заболевании не всегда дает тот эффект, которого можно было бы ожидать по лабораторным данным.

PP2A интересна с другой точки зрения. Она находится выше по уровню регулирования и способна воздействовать на несколько сигнальных систем одновременно.

Исследование предполагает, что глиобластома поддерживает свою устойчивость в том числе потому, что подавляет этот широкий регуляторный механизм.

Если это подтвердится в дальнейших работах, терапевтическая стратегия может выглядеть иначе: не искать еще один отдельный выключатель опухоли, а вернуть в работу систему, которая контролирует сразу несколько выключателей.

Лекарство уже существует, но это не означает готовую терапию

Исследовательская группа также изучила уже одобренный FDA антипсихотический препарат, способный повышать активность PP2A.

Такой эксперимент интересен прежде всего как дополнительное подтверждение самого механизма: воздействовать на PP2A фармакологически в принципе возможно.

Но здесь особенно важно не перепутать научную гипотезу с медицинской рекомендацией.

Этот препарат не является одобренным лечением глиобластомы. Работа не показывает, что пациентам следует принимать его против опухоли, и исследователи прямо указывают, что подобное применение за пределами клинического исследования преждевременно.

Главный результат работы — не обнаружение готового лекарства.

Это обнаружение потенциальной уязвимости.

До лечения людей еще несколько важных этапов

Исследование опубликовано в Cancer Letters и относится к доклиническому этапу.

Эксперименты проводились на лабораторных клеточных и животных моделях. Это позволяет изучить механизм, но не отвечает на главный клинический вопрос: можно ли безопасно получить такой же эффект у человека.

Необходимо выяснить как минимум несколько вещей.

Можно ли достаточно избирательно подавлять SET, ANP32A или CIP2A в опухоли? Насколько безопасным будет длительное изменение активности PP2A в нормальных клетках? Усилит ли такой подход действие лучевой терапии у пациентов настолько, чтобы это имело клиническое значение?

И, наконец, какие опухоли окажутся наиболее зависимыми от этого механизма?

Пока ответов нет.

Поэтому правильная интерпретация работы звучит не как «найдено лечение глиобластомы», а значительно точнее: обнаружен механизм, который может объяснять часть устойчивости опухоли к терапии и дает новую точку для разработки комбинированного лечения.

Что действительно меняет это исследование

Ценность работы в том, что она предлагает другой взгляд на лекарственную устойчивость глиобластомы.

Раковая клетка может выживать не только за счет усиления сигналов роста. Она одновременно подавляет механизмы, которые должны эти сигналы ограничивать.

В данном случае одним из таких механизмов оказался PP2A.

Поэтому потенциальная стратегия заключается не обязательно в создании еще одной прямой атаки на опухоль. Возможно, достаточно лишить ее части защиты и позволить уже существующей терапии наносить повреждения, которые клетка больше не сможет успешно компенсировать.