В мозге нашли молекулярный след тяжелых суицидальных мыслей

Рецептор P2RX7 оказался связан не просто с депрессией, а с состоянием, сопровождавшим сильное и устойчивое стремление к смерти

Ученые искали не просто биологию депрессии

Большинство исследований суицидального поведения неизбежно сталкивается с одной проблемой: депрессия и другие расстройства настроения часто сопровождают суицидальные мысли. Поэтому трудно понять, что именно обнаружено в мозге — молекулярные особенности депрессии или процессы, непосредственно связанные с суицидальностью.

Команда Лин Чжан, Александра Хаймела и Дика Свааба решила посмотреть на проблему иначе. Исследователи изучили 77 образцов гиппокампа из Нидерландского банка мозга и первоначально сравнивали людей с расстройствами настроения и без них.

Явного различия в изучаемой области они не нашли.

Картина изменилась, когда образцы начали группировать не только по психиатрическому диагнозу, но и по обстоятельствам смерти.

В исследование вошли люди с расстройствами настроения, умершие естественной смертью, умершие вследствие суицида и ушедшие из жизни посредством разрешенной в Нидерландах эвтаназии. Были также контрольные группы без психиатрического диагноза.

Именно такое разделение позволило увидеть сигнал, который при обычном сравнении «депрессия против отсутствия депрессии» оставался почти незаметным.

Что такое P2RX7 и почему исследователи заинтересовались именно им

P2RX7 — это клеточный рецептор, реагирующий на внеклеточный аденозинтрифосфат, или АТФ.

АТФ известен прежде всего как универсальный переносчик энергии внутри клетки. Но когда он оказывается во внеклеточном пространстве, он может выполнять совсем другую функцию — становиться своеобразным сигналом неблагополучия для окружающих клеток.

P2RX7 способен распознавать такой сигнал. Поэтому рецептор участвует в клеточной реакции на стресс, воспаление и повреждение.

Для нейробиологии это особенно интересно. Эксперименты на животных связывали активацию P2RX7 с нейровоспалением, а также с изменениями нейрохимических, иммунных и пластических процессов в гиппокампе. Генетические варианты P2RX7 ранее также связывали с показателями повышенного суицидального риска.

Однако новое исследование обнаружило более специфическую особенность.

Важным оказалось не только присутствие P2RX7, но и то, где именно исследователи находили его сигнал внутри клеток.

Необычный сигнал появился внутри ядер нейронов

Авторы исследовали зубчатую извилину гиппокампа — область, участвующую в обработке информации и реакции мозга на стресс и связанную с нейропластичностью.

При естественной смерти P2RX7 обнаруживался главным образом в глиальных клетках, прежде всего в астроцитах.

У людей, умерших вследствие суицида или эвтаназии, картина выглядела иначе.

Исследователи значительно чаще обнаруживали окрашивание N-концевого участка P2RX7 непосредственно в ядрах гранулярных нейронов зубчатой извилины. Эти ядра также демонстрировали конденсацию и смещение хроматина к периферии.

Именно этот результат хорошо виден на микрофотографиях исследования: в образцах, связанных с фатальным самоопределенным уходом из жизни, появляется значительно больше P2RX7-положительных ядер.

Количественная разница была большой.

Расчетная доля P2RX7-положительных ядер составляла около 17,7% в объединенной группе самоопределенной смерти против примерно 0,55% при естественной смерти. Отношение шансов достигало 32,3.

Статистическая модель учитывала возможное влияние возраста, пола, массы мозга, pH ткани, участка гиппокампа и времени между смертью и получением ткани. Связь с обстоятельствами смерти при этом сохранялась.

Но здесь есть принципиальная деталь: исследователи обнаружили именно особенности ядерного окрашивания N-концевого участка P2RX7. Они не показали простого универсального «повышения уровня P2RX7 во всем мозге». Более того, антитело к другому, C-концевому участку рецептора давало выраженное ядерное окрашивание во всех группах.

Поэтому сводить результат к формуле «при суицидальных мыслях становится больше P2RX7» было бы слишком грубым упрощением.

Самый интересный результат появился у тех, кто пережил суицидальный кризис

Исследователи сделали еще одно сравнение.

Среди людей с расстройствами настроения, умерших естественной смертью, были доноры, которые никогда не сообщали о суицидальных мыслях или попытках. Но были и те, у кого такие эпизоды случались раньше.

Именно здесь возникает главный поворот исследования.

У людей, переживших в прошлом суицидальность, но впоследствии умерших естественной смертью, доля P2RX7-положительных ядер была ниже, чем у умерших вследствие суицида.

Это позволяет сформулировать очень интересную, но пока не доказанную гипотезу.

Возможно, обнаруженная молекулярная картина не является неизменным «отпечатком» человека, однажды пережившего суицидальные мысли. Она потенциально может быть связана с определенным состоянием мозга и меняться при восстановлении.

Именно здесь исследование переходит от биологии суицида к биологии устойчивости — способности выйти из тяжелого суицидального состояния.

Возможно, мозг при восстановлении действительно меняется

Представьте две фотографии одного процесса, сделанные в разные моменты.

У исследователей такой возможности не было. Каждый образец мозга дает только одну точку во времени — после смерти человека.

Поэтому ученые не знают, был ли ядерный сигнал P2RX7 когда-либо повышен у тех, кто пережил суицидальный кризис, а затем восстановился.

Нельзя утверждать, что он сначала появился, а потом исчез.

Но наблюдаемая последовательность групп согласуется с такой возможностью: у людей без истории суицидальности сигнал невелик, при нефатальной суицидальности в прошлом он также ниже, чем у людей, умерших вследствие суицида.

Авторы предполагают, что у переживших суицидальные мысли или попытки могли происходить адаптивные изменения мозга, возвращающие изучаемый показатель ближе к исходному состоянию.

Это и есть наиболее интересная идея работы: изучать не только молекулярные процессы, связанные с кризисом, но и биологию выхода из него.

Суицидальные мысли и депрессия могут быть биологически не одним и тем же

Исследование не показывает, что депрессия не связана с суицидальным риском. Такая интерпретация была бы неверной.

Но оно поддерживает более тонкую идею.

Расстройство настроения и тяжелая суицидальность могут частично пересекаться, оставаясь при этом биологически различимыми состояниями.

В изученной области мозга первоначальное разделение людей просто по наличию или отсутствию расстройства настроения не выявило четкой картины. Различия стали заметны при учете фатального самоопределенного ухода из жизни.

Более того, похожая ядерная локализация N-концевого участка P2RX7 наблюдалась независимо от психиатрического фона.

Это может объяснять, почему поиск единственного биомаркера «депрессии и суицида» настолько сложен. Суицидальность нельзя автоматически рассматривать лишь как наиболее тяжелую точку одной линейной шкалы депрессии.

Возможно, здесь действуют дополнительные биологические процессы.

Почему в исследование включили людей после эвтаназии

Это одна из самых необычных и одновременно спорных особенностей работы.

У посмертных исследований суицида существует серьезная техническая проблема. Между смертью и получением ткани может пройти значительное время, а некоторые молекулы за этот период разрушаются.

Поэтому авторы дополнительно использовали образцы людей, умерших посредством законной эвтаназии в Нидерландах. В этой группе посмертную обработку ткани можно проводить значительно быстрее.

Исследователи рассматривали такие случаи как модель сильного и устойчивого самоопределенного желания смерти. В объединенной группе время посмертной задержки уже не отличалось от группы естественной смерти.

Но такое решение одновременно создает важное ограничение.

Длительное, обдуманное решение об эвтаназии нельзя автоматически приравнять к суицидальному поведению. Авторы прямо отмечают необходимость отдельно исследовать импульсивное поведение и длительное планирование, а также различия между психическим и физическим страданием.

Поэтому сходство молекулярной картины в этих группах представляет собой исследовательский сигнал, а не доказательство идентичности этих состояний.

Это пока не биомаркер суицидального риска

Исследование проводилось на посмертной ткани.

Оно не показывает, что анализ P2RX7 сегодня способен определить, есть ли у живого человека суицидальные мысли, насколько они выражены или каков риск попытки суицида.

Нельзя также определить направление причинности.

Изменения P2RX7 могут участвовать в формировании определенного состояния мозга. Они могут быть его следствием. Либо и молекулярная картина, и суицидальность могут возникать под воздействием других процессов.

Есть и другие ограничения.

Людей, умерших вследствие суицида, в исследовании было всего десять. Работа носит поперечный характер: она сравнивает разных людей в одной временной точке, а не отслеживает изменения P2RX7 у одного человека до, во время и после суицидального кризиса.

Кроме того, авторы подчеркивают, что измеряли относительную долю и плотность P2RX7-положительных ядер в исследованных образцах. Эти показатели нельзя напрямую интерпретировать как изменение общего количества P2RX7-положительных клеток.

Настоящая проверка должна пройти на живом мозге

Следующий вопрос гораздо важнее самой посмертной находки: можно ли увидеть аналогичную закономерность у живых людей?

По данным авторов, исследователи Amsterdam UMC планируют изучать P2RX7 с помощью позитронно-эмиссионной томографии — ПЭТ.

Если будущие исследования действительно покажут, что связанный с P2RX7 сигнал меняется вместе с выраженностью суицидальных мыслей, появится возможность наблюдать биологический процесс во времени.

Только после этого можно будет серьезно обсуждать P2RX7 как потенциальный биомаркер.

Еще более далекий вопрос — терапия. Поскольку P2RX7 участвует в реакциях на стресс и нейровоспаление, рецептор уже рассматривается как потенциальная фармакологическая мишень в нейропсихиатрии. Новая работа добавляет к этому направлению гипотезу о возможной связи с суицидальностью и устойчивостью к ней.

Но нынешнее исследование не доказывает, что воздействие на P2RX7 способно уменьшать суицидальные мысли у человека.

До такого вывода еще очень далеко.