При депрессии рождение новых нейронов в гиппокампе может останавливаться

Исследование человеческого мозга показало, что при большой депрессии нарушается не только передача сигналов между нейронами — может «застревать» сам процесс их обновления

Большая часть нейронов человека действительно формируется задолго до взрослой жизни. Но есть особое место, где история, похоже, продолжается: зубчатая извилина гиппокампа.

Именно там ученые обнаруживают клетки на разных стадиях пути от нейральной стволовой клетки до молодого нейрона. В новой работе в Nature Medicine исследователи не только проследили этот путь в мозге взрослых людей, но и обнаружили, что при большой депрессии он заметно нарушен.

Что ученые увидели почти в полумиллионе клеточных ядер

Исследование основано на посмертной ткани человеческого гиппокампа. Для основного анализа после контроля качества использовали образцы 19 людей без психиатрического диагноза и 11 людей с большим депрессивным расстройством. Все включенные в этот анализ пациенты с депрессией не принимали психотропные препараты в последние месяцы жизни согласно критериям исследования.

Ученые исследовали 495 037 клеточных ядер и одновременно анализировали несколько уровней биологии.

Они определяли, какие гены активны в отдельных клетках, изучали доступность участков хроматина — то есть насколько разные области ДНК открыты для работы регуляторных механизмов, — картировали клетки непосредственно в ткани и отдельно исследовали белки гиппокампа.

Такой подход важен потому, что обычный анализ участка мозга усредняет сигнал тысяч разных клеток. Здесь исследователи могли спросить не просто «что изменено при депрессии?», а гораздо точнее: в каких клетках, на какой стадии их развития и в какой части гиппокампа происходит изменение.

В результате они выделили последовательность клеточных состояний, соответствующую нейрогенезу: от покоящихся нейральных стволовых клеток через активированные клетки-предшественники и нейробласты до незрелых и затем зрелых гранулярных нейронов.

Дополнительные методы пространственной транскриптомики показали, что эти клетки находятся именно там, где их следовало ожидать, — в нейрогенной нише зубчатой извилины.

Нейрогенез во взрослом мозге — не производство миллионов новых нейронов

Здесь важно избежать распространенного заблуждения.

Взрослый гиппокамп не «отращивает новый мозг». Речь идет о небольшой специализированной популяции клеток, которая сохраняет признаки последовательного созревания.

Представьте цепочку:

стволовая клетка → активированный предшественник → промежуточная клетка → нейробласт → незрелый нейрон → зрелый нейрон.

Исследователи нашли молекулярные признаки всех этих стадий. Более того, изменения активности генов вдоль этой последовательности соответствовали ожидаемому направлению созревания: признаки клеток-предшественников постепенно уменьшались, а признаки дифференцировки и зрелых нейронов усиливались.

Чтобы дополнительно проверить интерпретацию, взрослые клетки сравнили с клетками развивающегося человеческого гиппокампа. Их молекулярные профили показали ожидаемое сходство с соответствующими стадиями нейронального развития.

Это существенно усиливает аргумент в пользу того, что обнаруженная последовательность действительно отражает нейрогенный процесс, хотя существование и масштаб нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека остаются активно изучаемой областью.

При депрессии «конвейер» словно застревает

Самое интересное обнаружилось при сравнении людей с большой депрессией и контрольной группы.

У людей с депрессией исследователи увидели больше клеток ранней, относительно покоящейся стадии и меньше нейробластов — молодых клеток, уже движущихся по пути превращения в нейроны.

Дополнительные исследования ткани подтвердили эту картину. В передней части зубчатой извилины при депрессии было меньше клеток, несущих белковые маркеры nestin и Ki67, связанные соответственно с нейральными предшественниками и клеточным делением. Было также меньше клеток с маркерами молодых нейронов, включая doublecortin.

Именно здесь возникает главный поворот исследования.

При депрессии ученые не увидели простого исчезновения исходного запаса стволоподобных клеток. Их данные скорее указывают на нарушение перехода от одной стадии развития к следующей.

Проще говоря, «сырье» для новых нейронов остается, но часть клеток не проходит нормальный путь созревания.

Зачем взрослому мозгу вообще нужны новые нейроны

Одна из наиболее интересных гипотез связана не просто с памятью, а со способностью различать похожие события.

Этот процесс называют разделением сходных паттернов воспоминаний.

Представьте две ситуации. В прошлом близкий человек действительно был на вас сердит. Сегодня он говорит мало просто потому, что устал.

Мозгу необходимо сохранить эти эпизоды как похожие, но разные события.

Если разделение паттернов работает плохо, новое переживание легче смешивается со старым. Нейтральная ситуация может приобретать эмоциональную окраску предыдущего негативного опыта.

Исследования на животных показывают, что нейрогенез в гиппокампе участвует в таком разделении воспоминаний. Есть и ограниченные данные у людей: после локального облучения гиппокампа, способного подавлять нейрогенез, исследователи ранее наблюдали временное ухудшение разделения паттернов.

Это не означает, что недостаток новых нейронов автоматически вызывает негативные мысли или депрессию. Но дает биологически правдоподобную связь между пластичностью гиппокампа, памятью и тем, как прошлый эмоциональный опыт может влиять на интерпретацию настоящего.

Депрессия затронула гораздо больше, чем рождение нейронов

Если бы исследователи обнаружили только уменьшение числа молодых клеток, история была бы намного проще.

Но изменения оказались распространены по всей исследованной системе гиппокампа.

Нарушения затрагивали гены и белки, связанные с формированием и работой синапсов, внутриклеточным транспортом, энергетическим обменом, реакцией клеток на стресс и иммунными процессами.

Изменялась также работа глутаматной и серотониновой систем. В нескольких клеточных популяциях снижалась активность генов глутаматных рецепторов, участвующих в синаптической пластичности и поддержании баланса возбуждения и торможения.

Исследователи обнаружили и изменения в тормозных ГАМК-нейронах, включая необычную популяцию клеток, производящих проэнкефалин — предшественник молекул, участвующих в регуляции боли, стресса и эмоциональных реакций.

Поэтому точнее говорить не о единственной «поломке нейрогенеза», а о нарушении пластичности целой системы памяти.

В нейрогенной нише появился еще один сигнал — иммунный

На ранних стадиях нейрогенеза при депрессии была повышена активность группы генов, связанных с интерфероновыми сигнальными путями.

Интерфероны — это сигнальные белки иммунной системы. Они особенно известны своей ролью в противовирусной защите, но интерфероновая сигнализация влияет и на состояние клеток мозга.

В тех же нейрогенных клетках исследователи обнаружили признаки клеточного стресса и нарушения программ роста и созревания.

Это не означает, что депрессия является инфекцией или аутоиммунным заболеванием. Авторы показывают другое: некоторые молекулярные программы, нарушенные при депрессии, пересекаются с механизмами, встречающимися при воспалительных, нейродегенеративных и нейроразвивающих заболеваниях.

Причина и следствие здесь пока неизвестны. Иммунная активация может мешать нейрогенезу, возникать вследствие других клеточных нарушений или быть частью более сложной общей цепочки.

Старая формула «депрессия = мало серотонина» становится слишком тесной

Серотониновая система в исследовании действительно была изменена. Авторы обнаружили нарушения экспрессии нескольких серотониновых рецепторов в разных клетках и областях гиппокампа.

Но это лишь один слой гораздо более сложной картины.

Одновременно менялись нейрогенез, глутаматная передача, синаптическая пластичность, энергетический обмен, внутриклеточный транспорт, иммунные сигналы и регуляция активности генов.

Причем часть изменений происходила не в самой последовательности ДНК, а на уровне эпигенетической регуляции — механизмов, определяющих, насколько активно клетка использует тот или иной ген.

Исследование также обнаружило изменения активности факторов транскрипции, чувствительных к стрессовым гормонам. У людей с депрессией в этой выборке уровень тяжелых стрессовых событий в последние шесть месяцев жизни был выше, чем в контрольной группе.

Все это поддерживает современное представление о большой депрессии не как об одном простом химическом дефиците, а как о состоянии, при котором могут нарушаться несколько взаимосвязанных систем адаптации мозга.

Возможно, под словом «депрессия» скрывается несколько биологических состояний

Это один из наиболее перспективных, но пока не доказанных выводов работы.

Авторы предполагают, что разнообразие обнаруженных молекулярных нарушений может отражать разные механизмы заболевания у разных людей.

Сегодня диагноз большой депрессии в значительной степени основан на сочетании симптомов. Два человека могут получить один диагноз, имея частично разные симптомы и, возможно, разные биологические механизмы заболевания.

Исследователи предлагают направление, напоминающее развитие современной онкологии: искать биологические подтипы болезни по клеточным и молекулярным характеристикам.

Но до «молекулярного анализа на тип депрессии» клиническая практика еще не дошла. Эта работа создает карту потенциальных механизмов и мишеней, а не готовую диагностическую систему.

Почему исследование нельзя читать как доказательство причины депрессии

Есть принципиальное ограничение: это посмертное исследование.

Ученые получили чрезвычайно подробный снимок состояния мозга, но не наблюдали, как заболевание развивалось у человека во времени.

Поэтому невозможно установить последовательность событий.

Нарушенный нейрогенез может участвовать в развитии депрессии. Он может возникать вследствие хронического заболевания или тяжелого стресса. Возможна и комбинация этих процессов.

Есть еще одно важное ограничение: большинство людей с большой депрессией в общей исследовательской выборке умерли в результате самоубийства. Авторы прямо отмечают, что полностью отделить биологические изменения, связанные с депрессией, от изменений, потенциально связанных с суицидом, невозможно.

Наконец, несмотря на почти полмиллиона исследованных клеточных ядер, количество людей в ключевом анализе одиночных ядер было относительно небольшим — 11 с большой депрессией и 19 в контрольной группе. Огромное число клеток увеличивает детализацию карты мозга, но не превращает 30 доноров в сотни независимых участников.

Можно ли теперь «включить нейрогенез» и лечить депрессию

Пока нет оснований делать такой вывод.

Исследование не проверяло препарат, процедуру, питание или образ жизни, способные восстановить нейрогенез у пациентов. Оно также не показывает, что увеличение количества новых нейронов само по себе устранит симптомы депрессии.

Авторы рассматривают нарушенные молекулярные программы как потенциальные терапевтические мишени для будущих исследований.

Особенно интересен сам характер обнаруженного нарушения: клетки-предшественники, судя по данным, не исчезли полностью — процесс оказался задержан на пути к формированию новых нейронов.

Теоретически это оставляет возможность искать способы восстановить нормальное созревание клеток. Но между такой биологической гипотезой и эффективным лечением человека лежат доклинические эксперименты, поиск безопасных мишеней и клинические испытания.

Исследование поэтому не меняет существующие рекомендации по лечению депрессии и не является основанием прекращать назначенную терапию.