Энвудеуцитиниб при волчанке: почему неудача LUMUS не закрыла путь к фазе III

Провал исследования Alumis может стать аргументом за более точное лечение системной красной волчанки

LUMUS не подтвердил эффективность энвудеуцитиниба в общей популяции

Компания Alumis 1 сентября сообщила результаты исследования LUMUS фазы IIb, в котором участвовали 408 взрослых с умеренно или тяжело активной, аутоантитело-положительной системной красной волчанкой (СКВ). Пациенты продолжали стандартную терапию и дополнительно получали одну из трех схем энвудеуцитиниба — 20 мг один раз в сутки, 20 мг дважды в сутки или 40 мг дважды в сутки — либо плацебо.

СКВ — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует собственные ткани. Болезнь способна одновременно или последовательно поражать кожу, суставы, почки, сосуды, нервную систему и другие органы. Эта неоднородность — одна из причин, почему разработка лекарств от волчанки исторически остается сложной.

Основной конечной точкой LUMUS был ответ BICLA на 48-й неделе. BICLA — составной показатель: он оценивает улучшение активности заболевания сразу по нескольким органным системам и одновременно требует отсутствия существенного ухудшения по другим параметрам.

В общей популяции исследования результат оказался отрицательным. Ответ BICLA получили 40,0% пациентов при приеме 20 мг один раз в сутки, 42,2% — при 20 мг дважды в сутки и 41,0% — при 40 мг дважды в сутки против 35,7% в группе плацебо. Различия по основной конечной точке не достигли статистической значимости.

Исследование также формально не достигло ключевых вторичных конечных точек. Это важно: положительный результат отдельных дополнительных анализов не превращает отрицательное исследование в положительное. Для регуляторов исходная статистическая конструкция исследования имеет принципиальное значение.

За средним результатом скрылись две биологически разные группы пациентов

Самая интересная часть LUMUS появилась после разделения пациентов по активности интерферонового пути. Этот анализ не был придуман после получения неудобного результата: подгруппа пациентов с высокой интерфероновой генной сигнатурой была определена заранее.

Интерфероны I типа — сигнальные белки иммунной системы, участвующие в противовирусной защите. При СКВ этот механизм у многих пациентов хронически активирован даже без вирусной инфекции. Клетки получают постоянный сигнал тревоги, поддерживающий воспаление и аутоиммунную реакцию.

Активность этого пути можно косвенно измерять по работе набора генов, реагирующих на интерферон. В LUMUS использовали анализ экспрессии четырех генов в крови. На основании результата пациентов относили к группе с высокой или низкой интерфероновой генной сигнатурой — IFNGS-high или IFNGS-low.

Около 60% участников LUMUS относились к IFNGS-high, а примерно 40% — к IFNGS-low. Alumis ожидала более высокой доли пациентов с активным интерфероновым путем: в других исследованиях СКВ такая группа обычно составляла большинство пациентов, а компания ориентировалась примерно на 70%.

Именно здесь результаты исследования резко расходятся.

Среди IFNGS-high пациентов ответ BICLA на дозе 40 мг энвудеуцитиниба дважды в сутки достиг 52,6% против 28,6% на плацебо. При 20 мг дважды в сутки ответ составил 49,5%, а при 20 мг один раз в сутки — 40,7%.

Но среди IFNGS-low картина была противоположной. На максимальной дозе BICLA-ответ получили только 24,4% пациентов против 47,5% в группе плацебо.

Таким образом, объединение двух биологически различных групп в один статистический массив могло существенно ослабить видимый эффект терапии. Высокая доля IFNGS-low пациентов одновременно увеличила общий ответ на плацебо и уменьшила среднюю разницу между препаратом и контролем.

Это объяснение Alumis выглядит биологически правдоподобным, но пока остается интерпретацией результатов фазы IIb. Его еще предстоит подтвердить в специально спроектированном исследовании фазы III.

Почему блокада TYK2 может зависеть от интерфероновой активности

Энвудеуцитиниб — пероральный селективный ингибитор тирозинкиназы 2, или TYK2. Это внутриклеточный фермент, который помогает передавать сигналы от нескольких цитокинов — молекул, с помощью которых иммунные клетки координируют воспалительную реакцию.

Через TYK2 передаются, в частности, сигналы интерферонов I типа. Поэтому блокирование TYK2 потенциально позволяет уменьшить активность интерферон-зависимого воспаления, не подавляя иммунную систему совершенно неспецифическим способом.

Фармакодинамические данные LUMUS — то есть измерения того, что препарат действительно делает с биологической мишенью в организме, — показали дозозависимое подавление интерферонового сигнала с максимальным эффектом на наиболее высокой дозе.

Это существенно для интерпретации неудачи исследования. Один из возможных выводов состоит не в том, что механизм TYK2 при волчанке не работает, а в том, что его клинический эффект становится заметнее там, где соответствующий патологический путь действительно активен.

Такая логика уже имеет независимое подтверждение в терапии СКВ. Анифролумаб — моноклональное антитело, блокирующее рецептор интерферонов I типа, — одобрен FDA для лечения взрослых с умеренной и тяжелой СКВ на фоне стандартной терапии. В исследовании TULIP-2 преимущество анифролумаба также оценивалось с учетом интерфероновой генной сигнатуры.

Кроме того, TYK2 уже рассматривается как терапевтическая мишень при СКВ независимо от Alumis. В исследовании фазы II PAISLEY другой селективный ингибитор TYK2 — деукравацитиниб (deucravacitinib) — продемонстрировал преимущество над плацебо по основной конечной точке SRI-4 в одной из изучавшихся доз. Сейчас препарат исследуется в двух программах фазы III POETYK SLE.

Поэтому LUMUS не закрывает вопрос о TYK2 при волчанке. Скорее, исследование делает более важным другой вопрос: каким именно пациентам блокада этого пути способна помочь.

Волчанка вновь показывает слабое место традиционной модели клинических исследований

Системная красная волчанка особенно неудобна для разработки лекарств, потому что одинаковый клинический диагноз не означает одинаковую биологию заболевания.

У одного пациента могут доминировать кожные проявления, у другого — артрит, у третьего — поражение почек. Различаться могут и молекулярные механизмы, поддерживающие заболевание. В результате терапия, эффективно воздействующая на определенный иммунный путь, может демонстрировать слабый средний эффект, если в исследование включено слишком много пациентов, у которых этот путь не является ведущим.

В онкологии подобная проблема во многом изменила саму архитектуру клинических исследований: многие препараты теперь разрабатываются сразу для опухолей с определенной мутацией или молекулярной мишенью. В аутоиммунных заболеваниях переход к такой биологической стратификации происходит значительно медленнее.

LUMUS показывает, почему он может ускориться.

Если результаты IFNGS-high подтвердятся проспективно — то есть в новом исследовании, где эта группа будет определена заранее и станет основой дизайна, — интерфероновая сигнатура сможет выполнять роль биомаркера отбора пациентов. Тогда вопрос будет звучать уже не «работает ли энвудеуцитиниб при СКВ вообще», а «работает ли он при интерферон-зависимом варианте СКВ».

Но именно слово «если» здесь принципиально.

Подгрупповой анализ даже заранее определенной группы менее убедителен, чем положительная основная конечная точка всего исследования. Число пациентов становится меньше, статистическая неопределенность — выше, а величина эффекта в последующем исследовании может оказаться слабее. Кроме того, способы измерения интерфероновых генных сигнатур и пороговые значения различаются между исследованиями и разработчиками, поэтому универсального стандарта такого биомаркера пока нет.

Фаза III потребует от Alumis проверить гипотезу, а не просто повторить LUMUS

Alumis намерена провести встречи по итогам фазы II с FDA и EMA и обсудить дизайн дальнейшей разработки. Один из возможных вариантов — исследование фазы III преимущественно или исключительно среди пациентов с высокой интерфероновой сигнатурой. Другой — ограничение доли IFNGS-low пациентов.

Для регуляторов решающим станет не объяснение того, почему LUMUS оказался отрицательным, а способность компании заранее сформулировать проверяемую гипотезу и затем подтвердить ее в независимой выборке.

Есть и еще один важный вопрос. Если биомаркер действительно определяет вероятность ответа, его придется встроить не только в клиническое исследование, но потенциально и в будущую медицинскую практику. Это означает необходимость воспроизводимого анализа, понятного порогового значения и доказательства того, что классификация пациента действительно помогает выбирать лечение.

Поэтому следующий этап разработки одновременно станет проверкой препарата, механизма и самого принципа молекулярного отбора пациентов с волчанкой.

Для пациентов главный результат LUMUS пока не новое лечение, а более точная гипотеза

Энвудеуцитиниб не одобрен для лечения СКВ, а результаты LUMUS сами по себе не меняют существующую терапию. Пациентам и врачам пока нечего пересматривать на основании этого исследования.

Но долгосрочное значение может оказаться шире одного препарата.

Если биологическая стратификация подтвердится, лечение СКВ сможет постепенно двигаться от выбора терапии преимущественно по клиническим проявлениям к выбору с учетом механизмов, которые поддерживают болезнь у конкретного пациента. Для заболевания с чрезвычайно неоднородным течением это потенциально важнее, чем появление еще одного иммуномодулятора без способа определить, кому именно он нужен.

Для фармацевтической разработки последствия тоже существенны. Биомаркер способен уменьшить размер потенциальной популяции для отдельного препарата, но одновременно повысить вероятность увидеть реальный эффект и избежать ситуации, когда результат чувствительной к терапии группы растворяется в среднем результате всего исследования.

Именно эту гипотезу Alumis теперь предстоит доказать.

При этом судьба энвудеуцитиниба не зависит только от волчанки. Препарат уже прошел два исследования фазы III ONWARD1 и ONWARD2 при умеренном и тяжелом бляшечном псориазе, где были достигнуты основные и вторичные конечные точки. В долгосрочном исследовании ONWARD3, по данным компании, 75% пациентов после 48 недель непрерывной терапии достигли PASI 90 — улучшения индекса тяжести псориаза как минимум на 90%, а 54% достигли полного очищения кожи по PASI 100.

Alumis по-прежнему планирует подать заявку на регистрацию энвудеуцитиниба при псориазе в FDA в четвертом квартале 2026 года. Поэтому отрицательный LUMUS существенно изменил перспективы препарата при СКВ, но не отменил уже полученные результаты программы при псориазе.