15 сентября 2010: одно исследование показывали врачам, другое — нет

Дело Forest Pharmaceuticals стало уроком о том, почему для медицины важен весь массив данных, а не только удобный результат

Когда одного хорошего исследования оказалось достаточно для маркетинга

В начале 2000-х селективные ингибиторы обратного захвата серотонина уже прочно вошли в психиатрию. Но лечение депрессии у детей и подростков оставалось гораздо более сложной территорией: клинические данные были ограничены, регуляторы осторожны, а потенциальные риски особенно чувствительны.

Циталопрам (citalopram), продававшийся Forest Laboratories (Форест Лабораториз) под брендом Celexa, был одобрен FDA для лечения депрессии у взрослых. Педиатрического показания у него не было.

Это различие принципиально.

Врач в США может в определённых обстоятельствах назначить одобренный препарат вне зарегистрированных показаний — off-label. Но производитель не получает автоматически право продвигать лекарство для такого применения. Именно маркетинговая деятельность компании стала одной из центральных частей дела Forest.

По материалам Министерства юстиции США, Forest Pharmaceuticals направляла медицинских представителей к врачам, лечившим детей и подростков, и привлекала внешних спикеров для обсуждения преимуществ назначения Celexa педиатрическим пациентам.

Но настоящая история начиналась не в кабинете медицинского представителя.

Она начиналась в клинических исследованиях.

Два исследования — две разные картины

Правительство США утверждало, что компания активно распространяла результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Forest, показавшего положительный результат применения циталопрама у подростков.

Одновременно существовало другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведённое в Европе.

Его результаты были отрицательными.

По версии властей, Forest не обсуждала эти данные при продвижении препарата.

Именно эта деталь делает дело 2010 года значительно более важным, чем обычная история о нарушении правил фармацевтического маркетинга.

Если врачу показать только первое исследование, перед ним возникает одна картина доказательств.

Если показать оба — картина меняется.

Отдельное исследование может быть проведено корректно и при этом дать результат, который не воспроизводится в другой работе. На исход влияют размер выборки, характеристики пациентов, статистическая вариабельность, дизайн исследования и множество других факторов.

Поэтому доказательная медицина строится не на вопросе «существует ли положительное исследование?».

Отрицательный результат тоже является результатом

В феврале 2009 года, когда правительство США подало гражданский иск против Forest Laboratories, Министерство юстиции сформулировало обвинения ещё жёстче.

В иске утверждалось, что одно плацебо-контролируемое педиатрическое исследование не обнаружило превосходства Celexa над плацебо. Кроме того, по утверждению правительства, в этом исследовании среди получавших Celexa было больше пациентов с попытками самоубийства или сообщениями о суицидальных мыслях, чем в группе плацебо.

Это были обвинения правительства, а не самостоятельный вывод суда о каждом из перечисленных эпизодов — юридически это различие важно сохранять.

Но с научной точки зрения история поднимает фундаментальную проблему.

Представим десять исследований одного препарата.

Если семь дают нейтральный или отрицательный результат, а три — положительный, публикация и активное обсуждение только трёх положительных работ способны создать совершенно иное представление об эффективности терапии.

Так возникает publication bias — систематическое смещение научной картины из-за того, что положительные результаты имеют больше шансов быть опубликованными, заметными или активно обсуждаемыми, чем отрицательные.

Именно поэтому отрицательное исследование нельзя считать «неудачным».

Для врача и пациента оно содержит информацию.

Иногда — критически важную.

15 сентября компания ещё не была окончательно признана виновной

В истории этого дела есть юридическая деталь, которую легко потерять при пересказе.

15 сентября 2010 года Министерство юстиции объявило, что Forest Pharmaceuticals согласилась признать себя виновной. Было заключено plea agreement — соглашение о признании вины.

Но признание и приговор ещё требовали действий федерального суда.

По условиям соглашения компания должна была заплатить уголовный штраф $150 млн и отказаться ещё от $14 млн активов. Более $149 млн предназначались для урегулирования гражданских претензий по False Claims Act — американскому закону, позволяющему государству взыскивать средства в случаях ложных требований к государственным программам.

Общая сумма превышала $313 млн.

В ноябре 2010 года Forest действительно признала себя виновной по трём уголовным пунктам: одному felony — воспрепятствование правосудию — и двум misdemeanor, связанным с распространением неутверждённого препарата и неправильно маркированного лекарства.

2 марта 2011 года федеральный судья Нэнси Гертнер назначила компании уголовный штраф $150 млн и конфискацию активов на $14 млн.

Таким образом, 15 сентября — не дата окончательного судебного признания вины, а дата объявления соглашения, которое запустило финальную стадию дела.

Celexa была только частью гораздо большей истории

Разбирательство касалось не одного препарата.

В соглашение вошли претензии, связанные с Celexa, эсциталопрамом (escitalopram, Lexapro) и препаратом левотироксина натрия Levothroid.

История Levothroid показывает другой тип регуляторного риска.

Препараты левотироксина появились на американском рынке задолго до современной системы требований к регистрации лекарств. В 1997 году FDA заявило, что такие продукты должны рассматриваться как новые лекарственные препараты и пройти соответствующее одобрение.

Производителям дали переходный период.

По материалам уголовного дела, Forest продолжала поставлять свою неутверждённую версию Levothroid в объёмах, превышавших предусмотренный FDA график постепенного сокращения поставок.

7 августа 2003 года FDA направило компании предупреждение.

А дальше в материалах Министерства юстиции появляется почти кинематографическая деталь: после получения письма сотрудники дистрибьюторского центра Forest в Сент-Луисе работали сверхурочно примерно до часа ночи, продолжая отгружать максимально возможное количество Levothroid.

История, начавшаяся с селективного представления клинических данных, таким образом оказывается ещё и историей о корпоративной культуре compliance — соблюдения регуляторных и юридических требований.

Регуляторный риск возникает не только в лаборатории

Для фармацевтического бизнеса этот кейс важен ещё по одной причине.

Проблема возникла на пересечении сразу нескольких функций компании: клинической разработки, medical affairs, regulatory affairs, маркетинга, продаж, дистрибуции и compliance.

Именно на таких пересечениях часто появляются наиболее серьёзные риски.

Исследовательская команда может корректно провести исследование. Медицинский отдел может знать ограничения данных. Регуляторная функция может понимать границы зарегистрированного показания.

Но если коммерческая коммуникация использует только удобную часть научной картины, формально корректные данные способны превратиться в вводящий в заблуждение маркетинговый нарратив.

Поэтому современная фармацевтическая система всё больше контролирует не только истинность отдельного утверждения.

Она задаёт более сложный вопрос: насколько сбалансированно представлена совокупность доказательств?

Почему эта история важна сегодня

Прошло шестнадцать лет, но проблема, лежавшая в центре дела Forest, не исчезла. Напротив, объём медицинской информации вырос настолько, что выбор данных стал ещё более мощным инструментом формирования мнения.

Сегодня компания может иметь десятки клинических исследований, анализов подгрупп, real-world evidence — данных реальной клинической практики, пострегистрационных исследований и научных публикаций.

Из этого массива почти всегда можно выбрать впечатляющий график.

Но хороший график ещё не означает сильного доказательства.

Именно поэтому современная система клинических исследований постепенно двигалась в сторону предварительной регистрации исследований, публикации протоколов, раскрытия результатов и более полного представления данных независимо от того, оказался результат коммерчески удобным или нет.

Для российского фармрынка эта история тоже далеко не американская экзотика.

Она касается любого производителя, медицинского отдела, маркетинговой команды, дистрибутора или аптечной сети, работающих с доказательствами эффективности препарата. Чем сильнее конкуренция и чем больше давление на коммерческий результат, тем важнее внутренние механизмы, не позволяющие превратить научную коммуникацию в выбор удобных фактов.

Для медицинского представителя это означает необходимость понимать не только ключевое исследование продукта, но и ограничения доказательной базы.

Для medical affairs — способность сохранять независимость научной интерпретации от коммерческих целей.

Для маркетинга — понимание того, что technically true и scientifically balanced не всегда одно и то же.

Для руководителя — осознание того, что compliance является не функцией юридического отдела на последнем этапе согласования материалов, а частью архитектуры бизнеса.

А для врача остаётся очень простой профессиональный вопрос: когда ему показывают впечатляющее исследование, стоит спросить, какие ещё исследования проводились и что показали они.