Иммунные клетки могут передавать матке митохондрии перед началом родов

Исследователи увидели, как макрофаги создают нанотрубки к мышечным клеткам матки и передают им митохондрии — это может быть частью механизма, который переводит матку из состояния покоя к родовой активности

Иммунные клетки перед началом родов могут делать нечто гораздо более необычное, чем просто выделять воспалительные молекулы. Они физически соединяются с мышечными клетками матки тончайшими каналами и передают им митохондрии — клеточные «энергетические станции».

Роды кажутся событием с очевидным финалом — матка начинает ритмично сокращаться и выталкивает ребенка. Но один из фундаментальных вопросов репродуктивной биологии остается удивительно сложным: что переводит огромную мышцу, которая месяцами сохраняла относительный покой, в состояние активных и координированных сокращений?

Новое исследование предлагает необычную часть ответа.

Возможно, иммунные клетки не просто посылают матке химические сигналы. Они могут буквально доставлять ее мышечным клеткам собственные митохондрии.

Перед родами матка начинает привлекать иммунные клетки

Иммунная система давно считается одним из участников запуска родовой деятельности. К концу беременности ткани матки производят цитокины и хемокины — сигнальные молекулы, способные привлекать клетки иммунной системы.

Среди них — моноциты, циркулирующие в крови. Попав в ткань матки, они могут превращаться в макрофаги.

Макрофаги часто представляют как клетки-«уборщики»: они поглощают микроорганизмы, поврежденные клетки и клеточный мусор. Но их функции гораздо шире. Они участвуют в воспалении, восстановлении тканей и обмене сигналами с соседними клетками.

В исследовании внимание было сосредоточено прежде всего на провоспалительном состоянии макрофагов, которое авторы обозначают как M1.

Именно эти клетки продемонстрировали необычное поведение.

Между двумя клетками появляется микроскопический мост

Исследователи совместно выращивали макрофаги и миоциты — мышечные клетки миометрия, то есть мышечного слоя матки. Часть человеческих клеток миометрия была получена из биопсий женщин на поздних сроках беременности при кесаревом сечении.

При микроскопии M1-макрофаги начали вытягивать тонкие мембранные структуры к миоцитам.

Эти структуры называются туннельными нанотрубками, или TNT. Это временные межклеточные мосты, содержащие элементы цитоскелета и способные обеспечивать непосредственный перенос клеточного содержимого из одной клетки в другую.

Авторы проверили несколько характерных признаков таких нанотрубок. Они содержали F-актин, могли соединять как близкие, так и удаленные клетки и позволяли переносить между ними клеточный груз.

Но особенно интересным оказался сам груз.

По нанотрубкам двигались митохондрии.

При покадровой микроскопии исследователи наблюдали образование и исчезновение этих соединений и перемещение меченых митохондрий из макрофагов в клетки миометрия.

Причем движение оказалось направленным: в экспериментах с мышиными клетками митохондрии переходили от M1-макрофага к миоциту, но обратной передачи исследователи не обнаружили.

У M2-макрофагов — другого исследованного состояния этих иммунных клеток — аналогичного взаимодействия с миоцитами в этих экспериментах не наблюдалось.

Зачем мышечной клетке чужие митохондрии

Вот здесь происходит ключевой поворот исследования.

Митохондрии производят значительную часть клеточной энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ). А мощные сокращения матки требуют большого количества энергии.

После совместного культивирования M1-макрофагов с клетками миометрия содержание АТФ оказалось выше, чем в контрольных условиях.

Получается необычная картина: иммунная клетка может не просто сообщить мышечной клетке, что пора изменить свое состояние, но и передать ей часть энергетического оборудования.

Однако авторы обнаружили еще один эффект, возможно, даже более важный для запуска родовой программы.

Переданные митохондрии были связаны с увеличением уровня фермента 20α-гидроксистероиддегидрогеназы (20α-HSD).

И этот фермент имеет прямое отношение к одному из главных гормонов беременности — прогестерону.

Прогестерон удерживает матку в состоянии покоя

На протяжении беременности прогестерон помогает подавлять сократительную активность миометрия. У многих животных непосредственно перед родами концентрация прогестерона в крови резко падает.

У человека возникает парадокс: роды начинаются, хотя системный уровень прогестерона может оставаться высоким.

Поэтому исследователи давно говорят о «функциональной отмене прогестерона»: гормон все еще присутствует в организме, но его действие внутри тканей матки ослабевает.

Предыдущие работы этой же научной группы показали один из возможных механизмов. Фермент 20α-HSD способен метаболизировать прогестерон непосредственно в клетках миометрия. В результате локальная активность гормона снижается даже без обязательного падения его концентрации во всей системе кровообращения.

Новая работа соединяет этот механизм с иммунными клетками.

Макрофаг приносит не только сигнал, но и часть энергетической системы

Когда M1-макрофаги контактировали с миоцитами, уровень 20α-HSD возрастал, концентрация прогестерона в культуральной системе снижалась, а в прогестероновых рецепторах происходили изменения, связанные с функциональной отменой действия гормона.

Одновременно повышался уровень коннексина-43 — белка, формирующего межклеточные контакты и участвующего в координации работы клеток миометрия.

Исследователи затем выделили митохондрии из M1-макрофагов и отдельно перенесли их в миоциты.

Одних митохондрий оказалось достаточно, чтобы увеличить уровень 20α-HSD.

Но — и это важное ограничение — они не воспроизвели весь эффект присутствия макрофага.

Например, перенос изолированных митохондрий не вызвал обнаруженного при полноценном взаимодействии клеток фосфорилирования прогестеронового рецептора PR-A.

Это означает, что митохондрии, вероятно, являются только одной частью системы.

Макрофаг может одновременно передавать клетке органеллы и воздействовать на нее другими сигналами, включая воспалительные молекулы. В предыдущей работе той же группы была показана роль интерлейкина-1α, вырабатываемого M1-макрофагами, в метаболизме прогестерона и увеличении сократимости клеток миометрия.

Именно поэтому новая работа описывает не один магический «переключатель родов», а потенциально целую систему межклеточной коммуникации.

Возможно, иммунная система одновременно снимает тормоз и добавляет энергию

Если предложенная авторами модель подтвердится, механизм выглядит особенно элегантно.

Во время беременности прогестерон помогает удерживать миометрий в спокойном состоянии.

Ближе к сроку родов в матку приходят моноциты. Они превращаются в макрофаги, и часть из них приобретает провоспалительные свойства.

M1-макрофаги устанавливают прямые нанотрубочные соединения с клетками миометрия и передают им митохондрии.

После этого происходят как минимум два связанных процесса.

Во-первых, увеличивается энергетический потенциал клеток — растет содержание АТФ.

Во-вторых, повышается 20α-HSD, что способствует локальному метаболизму прогестерона и ослаблению его тормозящего действия.

Другие сигналы макрофагов дополнительно изменяют работу прогестероновых рецепторов.

Это и есть наиболее интересный момент исследования.

У мышей передачу митохондрий обнаружили еще до начала родов

Клеточная культура сама по себе не доказывает, что тот же процесс действительно происходит в организме. Поэтому авторы провели дополнительный эксперимент на беременных мышах.

Они использовали животных, митохондрии которых были помечены флуоресцентным белком Dendra2. Моноциты с такими мечеными митохондриями вводили беременным мышам и затем отслеживали судьбу клеток.

Моноциты проникали в миометрий, превращались там в макрофаги, а их меченые митохондрии впоследствии обнаруживались в мышечных клетках матки.

Особенно интересно время появления эффекта.

Количество миоцитов с митохондриями, происходившими от введенных иммунных клеток, значительно возрастало на 19-й день беременности у мышей — непосредственно перед началом родов — а затем снижалось во время родов и после них.

В ткани авторы также получили изображения структуры, интерпретированной как туннельная нанотрубка между макрофагом и окружающими клетками.

То есть последовательность событий наблюдалась не только в чашке с клетками: по крайней мере в мышиной модели перенос митохондрий происходил в беременной матке и усиливался непосредственно перед родами.

Но это еще не доказательство того, что найден главный триггер родов

Заголовок исследования говорит о новом механизме инициации родов, но здесь особенно важно разделять результаты и гипотезу.

Работа опубликована на bioRxiv как препринт и на момент публикации этой версии не прошла независимое рецензирование.

Эксперименты с человеческими клетками показывают, что механизм биологически возможен. Но динамическое наблюдение за переносом митохондрий непосредственно перед родами in vivo проводилось на мышах.

Кроме того, роды — это не действие одного молекулярного переключателя. В них участвуют гормональные, воспалительные, механические и нервные сигналы, изменения шейки матки, плодных оболочек и плаценты.

Даже сами авторы формулируют наиболее сильную версию своей гипотезы осторожно: временная последовательность позволяет предположить, что взаимодействие M1-макрофагов и миоцитов может участвовать в подготовке к родам и, возможно, в их запуске.

Это существенно точнее, чем утверждение, что ученые окончательно нашли единственную причину начала родов.

Самый интересный вопрос теперь связан с преждевременными родами

Практическое значение открытия может оказаться не столько в объяснении нормальных родов, сколько в понимании того, почему аналогичная программа иногда включается слишком рано.

Если инфильтрация моноцитов, переход макрофагов в провоспалительное состояние, образование нанотрубок и перенос митохондрий действительно входят в цепочку активации миометрия, теоретически нарушение любого из этих этапов может способствовать преждевременному запуску процесса.

Авторы поэтому рассматривают взаимодействие макрофагов с миоцитами как возможное направление для будущего поиска способов предотвращения преждевременных родов.

Но до лечения здесь еще далеко.

Необходимо подтвердить механизм в человеческих тканях непосредственно перед спонтанными родами, установить его причинную роль и понять, можно ли вмешаться в этот процесс безопасно. Иммунные клетки выполняют множество необходимых функций во время беременности, поэтому простое подавление макрофагов или воспалительной реакции вряд ли может рассматриваться как очевидное решение.

Главная ценность исследования пока фундаментальная: оно добавляет неожиданное звено в понимание того, как иммунная и репродуктивная системы могут координировать момент рождения.