21 сентября 2007: день, когда остановили испытание вакцины против ВИЧ

STEP показал, зачем клинической науке нужны правила, позволяющие остановить перспективный проект

Испытание одной из самых трудных идей в вакцинологии

В середине 2000-х годов создание вакцины против ВИЧ оставалось одной из главных нерешённых задач современной медицины.

Проблема была фундаментальной. Многие классические вакцины работают прежде всего благодаря антителам, которые распознают возбудитель и помогают предотвратить инфекцию. ВИЧ оказался исключительно неудобной мишенью: вирус быстро меняется, отличается огромным генетическим разнообразием и атакует клетки самой иммунной системы.

Поэтому исследователи пытались использовать другой путь — клеточный иммунитет.

Экспериментальная вакцина MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef компании Мерк была построена на основе модифицированного аденовируса типа 5, Ad5. Сам вектор был репликационно-дефектным — он не должен был размножаться в организме. Его задачей было доставить фрагменты генетического материала ВИЧ и научить иммунную систему распознавать клетки, связанные с вирусом.

Вакцина не содержала полноценного ВИЧ и не могла вызвать ВИЧ-инфекцию.

Идея выглядела достаточно убедительно, чтобы проверить её в крупном международном исследовании на людях.

Три тысячи добровольцев и два вопроса

STEP, известное также как HVTN 502 и Merck V520-023, началось в декабре 2004 года.

Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы формата test-of-concept — то есть испытание, предназначенное прежде всего для проверки принципиальной работоспособности научной концепции.

В исследование включили 3000 ВИЧ-отрицательных взрослых в возрасте 18–45 лет с повышенным риском заражения. Оно проходило в 34 центрах Северной Америки, Карибского бассейна, Южной Америки и Австралии.

1494 участника были распределены в группу вакцины, 1506 — в группу плацебо.

Исследователей интересовали два главных результата.

Первый: уменьшает ли вакцина вероятность заражения ВИЧ.

Второй: если заражение всё же происходит, способен ли сформированный клеточный иммунитет снизить так называемый viral-load setpoint — относительно стабильный уровень вирусной нагрузки, устанавливающийся после ранней стадии инфекции.

Это важная деталь истории STEP. От вакцины не обязательно ожидали абсолютной защиты от заражения. Даже способность лучше контролировать вирус после инфицирования рассматривалась как потенциально значимый результат.

Данные должны были посмотреть до окончания исследования

STEP не предполагалось проводить вслепую до последнего участника и последнего визита независимо от того, что происходит внутри исследования.

В протокол были заранее заложены промежуточные анализы.

За данными наблюдал независимый Data and Safety Monitoring Board — DSMB. Это комитет специалистов по клиническим исследованиям, статистике, вакцинологии и биоэтике, который получает доступ к данным, недоступным большинству исследовательской команды, и оценивает, существуют ли основания продолжать испытание в первоначальном виде.

В сентябре 2007 года DSMB рассмотрел результаты заранее предусмотренного промежуточного анализа.

Именно здесь произошёл главный поворот этой истории.

Проблемой не был один драматический побочный эффект. Не появилась и одна очевидная катастрофа, которая заставила немедленно закрыть проект.

Данные показали другое: вероятность того, что исследование достигнет заявленных целей эффективности, стала недостаточной для продолжения вакцинации.

В терминологии клинических исследований это называется futility — бесперспективность дальнейшего продолжения исследования с точки зрения достижения заранее определённой конечной точки.

21 сентября вакцинацию остановили

21 сентября 2007 года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) выпустил Clinical Alert.

После рекомендации DSMB компания Мерк и NIAID распорядились прекратить дальнейшее введение исследуемой вакцины участникам STEP.

Промежуточные данные не позволяли показать, что вакцина предотвращает заражение ВИЧ. Не обнаруживалось и ожидаемого снижения вирусной нагрузки у вакцинированных участников, которые впоследствии заразились.

Но исследование не просто «закрыли».

Запланированное наблюдение за добровольцами продолжили, чтобы разобраться в полученных результатах.

Иногда именно после остановки начинается наиболее важная часть работы.

Иммунный ответ был. Защиты не было

Последующие публикации сделали историю STEP ещё более показательной.

Вакцина действительно воздействовала на иммунную систему.

В опубликованном в The Lancet анализе интерферон-γ ELISPOT-ответ — лабораторный показатель активности специфических Т-клеток — обнаруживался примерно у трёх четвертей обследованных получателей вакцины.

То есть с иммунологической точки зрения препарат нельзя было назвать просто «неработающим».

Он вызывал тот тип ответа, для которого был создан.

Но клиническая защита из этого не следовала.

Именно здесь STEP преподал вакцинологии урок, значение которого выходит далеко за пределы ВИЧ: биомаркер или иммунологический ответ может убедительно показать, что препарат воздействует на биологическую систему, но это ещё не означает, что пациент получит необходимый клинический результат.

Для фармацевтической разработки разница огромна.

Можно успешно изменить лабораторный показатель — и не изменить исход заболевания.

Данные оказались ещё сложнее

После остановки вакцинации исследователи увидели сигнал, который первоначально не был центральной частью истории STEP.

В исследовательском анализе среди мужчин с существовавшими до вакцинации антителами к аденовирусу Ad5 частота заражения ВИЧ оказалась выше в группе вакцины, чем в группе плацебо. Особенно выраженным этот сигнал оказался в некоторых подгруппах, включая необрезанных мужчин.

Это не означало, что исследование первоначально было остановлено потому, что DSMB уже доказал способность вакцины увеличивать риск заражения. Решение 21 сентября было принято прежде всего потому, что испытание пересекло заранее установленные границы неэффективности.

Но последующий анализ превратил отрицательный результат в новый научный вопрос.

Почему вакцина, которая вызывала измеримый Т-клеточный иммунный ответ, не защищала?

Как существующий иммунитет против вирусного вектора мог влиять на действие вакцины?

Может ли сам способ доставки антигена менять восприимчивость к инфекции?

Ответы оказались сложнее первоначальной гипотезы, а некоторые механистические вопросы обсуждались ещё много лет.

Почему отрицательный результат не означает плохое исследование

Для широкой аудитории история разработки лекарств обычно рассказывается через победителей.

Молекулу открыли. Препарат успешно прошёл испытания. Регулятор его зарегистрировал. Пациенты получили новое лечение.

Но реальная фармацевтическая разработка состоит главным образом из гипотез, которые не доходят до этой точки.

STEP позволяет увидеть другую сторону системы.

Научная гипотеза была достаточно серьёзной, чтобы проверить её на людях. Исследование было рандомизированным и контролируемым. Критерии эффективности были определены заранее. Промежуточный анализ был предусмотрен протоколом. Данные рассматривал независимый комитет.

Когда стало понятно, что продолжение вакцинации не позволит получить ожидаемую эффективность, вмешательство остановили.

Это не отменило потраченных лет и ресурсов.

Но именно так клиническая разработка должна отличать надежду от доказательства.

DSMB как невидимая инфраструктура фармацевтики

Большинство пациентов никогда не слышали о Data and Safety Monitoring Board.

Даже внутри фармацевтического рынка DSMB редко становится частью публичной истории препарата — пока исследование не приходится останавливать.

Между тем независимый мониторинг особенно важен в крупных, длительных или потенциально рискованных исследованиях. Комитет может рекомендовать продолжить испытание без изменений, изменить его или прекратить раньше срока.

Причины тоже могут быть противоположными.

Исследование иногда останавливают из-за проблем безопасности.

Иногда — потому что экспериментальное лечение оказалось настолько эффективным, что продолжать прежнее сравнение становится трудно оправдать.

А иногда — из-за futility: накопленные данные показывают, что вероятность достижения необходимого результата слишком мала.

STEP относится именно к последней категории в момент первоначального решения.

И здесь возникает важный принцип: остановить исследование вовремя может быть столь же научно обоснованным решением, как когда-то было решение его начать.

Цена знания

В фармацевтическом бизнесе отрицательные исследования особенно болезненны.

К моменту крупного proof-of-concept испытания за кандидатом уже стоят годы исследований, лабораторные программы, производство, клиническая инфраструктура, сотни специалистов и значительные инвестиции.

Возникает естественная опасность — продолжать проект потому, что в него уже вложено слишком много.

Экономисты называют подобную логику эффектом невозвратных затрат: прошлые расходы психологически начинают влиять на решение о будущих расходах, хотя рационально оценивать следует прежде всего будущие вероятность успеха, риски и ценность проекта.

Клиническая разработка пытается защищаться от этого не только профессиональной дисциплиной, но и архитектурой исследования.

Заранее определённые конечные точки, статистические границы, независимые комитеты и промежуточные анализы нужны в том числе для того, чтобы решение принималось на основании данных, а не масштаба уже сделанных инвестиций или эмоциональной привязанности к гипотезе.

STEP не остановил поиск вакцины против ВИЧ

История 21 сентября 2007 года могла бы выглядеть как конец одного направления.

Но в науке отрицательный эксперимент часто меняет маршрут, а не закрывает дорогу.

STEP заставил исследователей гораздо внимательнее изучать иммунологические корреляты защиты — измеримые признаки иммунного ответа, которые действительно связаны с клинической защитой. Он усилил интерес к роли вирусных векторов, исходного иммунитета к ним и различию между способностью вакцины вызвать иммунный ответ и способностью предотвратить заболевание.

Через два года после остановки STEP другое исследование — RV144 в Таиланде — сообщило о скромном, но статистически значимом снижении риска ВИЧ-инфекции при совершенно иной вакцинной стратегии.

И оно, в свою очередь, породило новые вопросы.

История вакцины против ВИЧ поэтому представляет собой не последовательность «успехов» и «провалов», а длительный процесс устранения гипотез, которые природа не подтверждает.

Почему эта история важна сегодня

STEP остаётся полезным примером далеко за пределами исследований ВИЧ.

Современная фармацевтика всё чаще строится вокруг биомаркеров, суррогатных конечных точек, иммунологических показателей и сложных платформенных технологий. Возможность измерить биологический эффект становится всё точнее. Но фундаментальный вопрос остаётся прежним: превращается ли этот эффект в реальную клиническую пользу?

STEP показывает, почему нельзя автоматически ставить знак равенства между иммуногенностью и эффективностью, между красивым механизмом действия и работающим лекарством, между убедительной ранней фазой и успешной поздней разработкой.

Для медицинских и коммерческих команд это ещё и урок коммуникации. Сообщение «исследование остановлено» легко воспринимается рынком как доказательство того, что кто-то совершил ошибку. В действительности ранняя остановка может означать прямо противоположное: протокол предусмотрел механизм проверки гипотезы, независимый контроль сработал, а накопленные данные изменили решение.

Для российских фармацевтических производителей этот принцип не менее актуален. По мере усложнения собственных программ разработки — от онкологии и иммунологии до биотехнологических препаратов и вакцин — конкурентным преимуществом становится не только способность запустить клиническую программу, но и способность установить заранее критерии, при которых инвестиции в неё должны быть пересмотрены.

Для врачей здесь другой вывод: биологическая правдоподобность ещё не является клиническим доказательством.

Для пациентов — ещё более важный: досрочная остановка исследования сама по себе не свидетельствует о том, что система клинических испытаний дала сбой. Иногда именно остановка показывает, что система выполняет свою функцию.

И наконец, для индустрии STEP напоминает о неприятной, но фундаментальной особенности разработки лекарств: качественное исследование не обязано подтвердить гипотезу.

Оно обязано дать возможность узнать, верна ли она.