Статины могут защищать не от инфекции, а от её тяжёлого течения

У пожилых людей начало терапии было связано с меньшим риском госпитализации с пневмонией и другими респираторными инфекциями

Статины мы привыкли воспринимать как лекарства от высокого холестерина. Их назначают прежде всего для снижения риска инфаркта, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений.

Но у этих препаратов давно подозревают ещё одно свойство. Они воздействуют не только на обмен холестерина, но и на процессы воспаления и иммунного ответа.

Новое исследование британских и немецких учёных предлагает посмотреть на эту гипотезу с неожиданной стороны. Возможно, статины не столько мешают человеку заразиться респираторной инфекцией, сколько связаны с меньшей вероятностью того, что заболевание станет настолько тяжёлым, что потребуется госпитализация.

213 тысяч человек и девять сезонов наблюдения

Исследователи использовали Clinical Practice Research Datalink — крупную британскую базу медицинских записей. Данные первичной медицинской помощи были связаны с информацией о госпитализациях, смертности и социально-экономических характеристиках пациентов.

Из девяти ежегодных когорт за 2010–2018 годы сформировали выборку из 213 372 человек в возрасте от 65 лет.

Но это была не обычная выборка пожилых людей.

Авторы специально включали тех, у кого не было зарегистрировано вакцинации против гриппа в текущем и двух предыдущих сезонах. Так исследователи пытались отделить возможный эффект статинов от защитного действия вакцинации.

35 562 человека начали терапию статинами. Для каждого из них подобрали пять сопоставимых участников, которым статины не назначались. Контрольная группа составила 177 810 человек.

Средний возраст участников был около 76,5 года, примерно 55% составляли женщины.

Каждого человека наблюдали до одного года.

Главный результат появился не там, где его первоначально искали

Исследователей прежде всего интересовал грипп.

Однако именно здесь получить убедительный ответ не удалось.

В стационарах зарегистрировали всего 168 случаев гриппа среди людей без статинов и 29 — среди начавших их принимать. После статистической коррекции отношение рисков составило 0,63, но 95-процентный доверительный интервал оказался огромным — от 0,21 до 1,93.

Проще говоря, данных слишком мало, чтобы утверждать, что статины действительно защищали от гриппа.

Зато для более широких и значительно более частых респираторных диагнозов картина оказалась гораздо яснее.

После коррекции начало терапии статинами было связано с:

• снижением риска госпитализации с любой острой респираторной инфекцией примерно на 17% — HR 0,83;
• снижением риска госпитализации с пневмонией примерно на 14% — HR 0,86.

В обоих случаях доверительные интервалы не пересекали единицу.

Это означает статистически значимую связь. Но ещё не означает доказанную причинность.

Почему простого сравнения здесь было недостаточно

Самая интересная часть работы начинается именно здесь.

Если просто сравнить две группы после начала лечения, можно получить совершенно неправильное впечатление.

Люди, которым назначают статины, отличаются от тех, кому их не назначают. У них могут быть другие заболевания, риски, частота посещения врача и особенности поведения.

И в этом исследовании проблема была видна особенно хорошо.

Ещё до начала терапии будущие пользователи статинов заметно чаще попадали в медицинскую статистику с респираторными заболеваниями.

Например, в течение предыдущего года пневмонию зарегистрировали у 1588 будущих пользователей статинов и у 3099 человек в контрольной группе — хотя контрольная группа была в пять раз больше.

То есть две группы изначально имели разный риск.

Если проигнорировать эту разницу, можно ошибочно приписать лекарству эффект, который на самом деле объясняется особенностями самих пациентов.

Исследователи фактически сравнили людей с их собственным прошлым

Чтобы уменьшить эту проблему, авторы использовали метод prior event rate ratio — PERR.

Его идея довольно элегантна.

Исследователи посмотрели не только на то, что происходило после начала терапии, но и на частоту тех же событий у обеих групп за предыдущий год.

Если различия между группами существовали ещё до появления статинов, статистическая модель могла частично учесть этот исходный дисбаланс.

Именно после такой коррекции и появилась связь между началом терапии и снижением риска тяжёлых респираторных исходов.

Это существенно сильнее обычного наблюдательного сравнения «принимающие лекарство против непринимающих».

Но рандомизированным исследованием такой анализ всё равно не становится.

Возможно, главный эффект начинается уже после заражения

Здесь появляется самый интересный поворот исследования.

В первичной медицинской помощи после начала статинов авторы не увидели общего снижения числа респираторных инфекций. Напротив, острые респираторные инфекции и гриппоподобные заболевания регистрировались несколько чаще.

А в больницах наблюдалась противоположная картина: тяжёлых респираторных исходов было меньше.

Эти два результата на первый взгляд противоречат друг другу.

Но именно вместе они позволяют сформулировать важную гипотезу.

Авторы прямо подчёркивают, что исследование не позволяет доказать этот механизм. Есть и более простое объяснение: люди, начинающие терапию статинами, могут иначе пользоваться медицинской помощью и чаще обращаться к врачу.

Тем не менее различие между первичным звеном и госпитализациями — один из наиболее важных результатов работы.

Как лекарство от холестерина вообще может влиять на инфекцию

Чтобы понять гипотезу, нужно отделить две разные вещи: сам возбудитель и реакцию организма на него.

Тяжесть инфекционного заболевания определяется не только количеством вирусов или бактерий. Значительную роль играет иммунный и воспалительный ответ человека.

Статины прежде всего подавляют фермент HMG-CoA-редуктазу и тем самым уменьшают синтез холестерина. Именно поэтому снижается уровень холестерина липопротеинов низкой плотности — ЛПНП.

Но мевалонатный путь, на который воздействуют статины, связан не только с холестерином. Его промежуточные продукты участвуют в работе внутриклеточных сигнальных систем.

Поэтому действие статинов может затрагивать воспалительные процессы и активность иммунных клеток.

Такие эффекты называют иммуномодулирующими: препарат не обязательно «усиливает» или «подавляет» иммунитет целиком, а может изменять отдельные компоненты иммунной реакции.

Именно отсюда возникла гипотеза, что при тяжёлой инфекции статины потенциально способны ослаблять чрезмерный воспалительный ответ.

Это биологически правдоподобное объяснение. Но правдоподобный механизм — ещё не доказательство того, что именно он объясняет результаты нынешнего исследования.

Самый важный результат — не «статины защищают от простуды»

Так интерпретировать работу было бы неправильно.

Исследование не показало убедительного снижения риска гриппа. Оно также не продемонстрировало общего уменьшения количества респираторных заболеваний, регистрируемых врачами общей практики.

Сигнал появился прежде всего на другом уровне — среди инфекций, диагностированных во время госпитализации.

Поэтому более точный вопрос звучит иначе: может ли начало терапии статинами быть связано с меньшей вероятностью прогрессирования респираторной инфекции до тяжёлого состояния?

Полученные данные совместимы с такой гипотезой.

Но пока не позволяют поставить после неё точку.

Почему 14–17% ещё нельзя считать эффектом лекарства

Несмотря на внушительный размер выборки, это наблюдательное исследование.

Пациентам не назначали случайным образом статин или плацебо. Решение о лечении принималось в обычной клинической практике.

Это принципиальное ограничение.

Авторы использовали сопоставление пациентов по множеству характеристик и дополнительную коррекцию с помощью событий предыдущего года. Такой дизайн уменьшает риск систематической ошибки, но не способен гарантировать, что все различия между группами устранены.

Метод PERR, например, предполагает, что влияние скрытых факторов остаётся относительно стабильным до и после начала лечения. Проверить это предположение полностью невозможно.

Кроме того, медицинская база показывает, что препарат был выписан, но не доказывает, что пациент действительно принимал его каждый день.

Около 15% начавших терапию не получили повторного рецепта после исходной даты наблюдения, а показатели обеспеченности лекарством заметно различались.

Есть и другие ограничения.

Исследование не использовало активную группу сравнения — например, людей, одновременно начинающих другой препарат по сходным клиническим причинам. Такой подход мог бы дополнительно уменьшить различия, связанные с самим фактом начала постоянной терапии.

Смерть прекращала наблюдение, но отдельного формального анализа конкурирующих рисков авторы не проводили.

Наконец, изучалась весьма специфическая популяция: люди старше 65 лет, которые как минимум несколько сезонов не получали вакцину против гриппа.

Поэтому автоматически переносить результаты на всех пожилых людей нельзя.

Эти результаты не являются причиной начинать принимать статины от инфекций

Сегодня статины назначают прежде всего для профилактики сердечно-сосудистых событий у людей, которым такая терапия показана.

Новое исследование этого не меняет.

Оно не доказывает, что статин следует назначать для профилактики пневмонии, гриппа или других респираторных инфекций. Тем более оно не показывает, что препарат способен заменить вакцинацию.

Практическое значение работы другое.

Статины принимают миллионы людей, и даже небольшой дополнительный эффект широко используемого лекарства может иметь большое значение. Поэтому вопрос о влиянии этих препаратов на тяжесть инфекций заслуживает проверки в исследованиях, которые смогут надёжнее установить причинно-следственную связь.

Авторы предлагают использовать дополнительные методы причинного анализа, активные группы сравнения, проспективные исследования и рандомизированные испытания с заранее определёнными респираторными исходами.

Именно они должны ответить на главный вопрос: действительно ли статины меняют течение инфекции — или мы наблюдаем сложный статистический след различий между людьми, которым эти препараты назначают и не назначают.