Нью-Йорк объявил о вакцине против гриппа, нацеленной не на тот возбудитель

Пандемия заставила медицину действовать раньше, чем она успела понять причину болезни — проблема, знакомая и современной фарме

Нью-Йорк, осень 1918 года

2 октября 1918 года Соединённые Штаты одновременно вели две войны. Одна шла в Европе, другая быстро приближалась к американским городам.

Только за сутки, завершившиеся накануне в полдень, в военных лагерях США зарегистрировали 14 636 новых случаев гриппа, 1003 случая пневмонии и 300 смертей. В Нью-Йорке число заболевших росло, больницы готовились к наплыву пациентов, а органы здравоохранения должны были отвечать на вопрос, на который у науки ещё не было надёжного ответа: чем остановить эпидемию?

Именно в этой обстановке комиссар здравоохранения города Ройал Коупленд рассказал о работе Уильяма Парка, руководившего бактериологическими лабораториями Департамента здравоохранения Нью-Йорка.

Газета The New York Times 2 октября сообщила об этом под почти идеально отражавшим настроение эпохи заголовком: «Tells of Vaccine to Stop Influenza» — «Рассказывает о вакцине, которая должна остановить грипп».

У Нью-Йорка появился кандидат на средство профилактики.

Проблема была в его мишени.

Бактерия, которая слишком хорошо подходила на роль виновника

Истоки ошибки уходили в 1892 год. Немецкий бактериолог Рихард Пфайффер (Richard Pfeiffer) обнаружил у больных гриппом небольшую бактерию и связал её с заболеванием. Она стала известна как Bacillus influenzae, или палочка Пфайффера; сегодня этот микроорганизм называется Haemophilus influenzae.

Гипотеза выглядела правдоподобно для своего времени. Бактериология уже объяснила происхождение целого ряда инфекционных заболеваний, а возможность обнаружить конкретный микроорганизм и затем создать против него профилактическое средство соответствовала одной из самых успешных научных моделей конца XIX — начала XX века.

Но к 1918 году картина уже была не столь однозначной.

Палочку Пфайффера удавалось обнаруживать не у всех пациентов с гриппом. Её находили и у людей без характерной картины заболевания. Некоторые исследователи поэтому сомневались, что именно она является первичной причиной гриппа.

Однако пандемия не предоставляла исследователям роскоши ждать окончательного ответа.

Вакцина Парка была вполне серьёзным научным проектом

Важно не превращать эту историю в карикатуру на «невежественную медицину прошлого».

Уильям Парк был не случайным экспериментатором. Его лаборатория имела серьёзную репутацию благодаря работе с дифтерией. Поэтому сообщение Коупленда о том, что именно команда Парка создаёт вакцину против нового бедствия, имело значительный профессиональный вес.

Исследователи выделяли палочку Пфайффера у больных, выращивали бактерии, убивали их нагреванием и готовили вакцинный препарат. Парк сообщал, что после введения материала животным у них образовывались специфические антитела.

Сотрудники самого Департамента здравоохранения стали добровольцами.

Предполагалась схема из трёх введений с интервалами примерно в 48 часов.

По внутренней логике бактериологии 1918 года всё выглядело последовательным: предполагаемый патоген найден, изолирован, иммунный ответ на него получен, вакцина изготовлена.

Именно здесь находится наиболее современная часть этой истории.

Можно правильно выполнить множество этапов разработки и всё равно получить неправильный ответ, если ошибочна исходная биологическая гипотеза.

Вакцину начали применять до получения ответа о её эффективности

Пандемия ускорила переход от лаборатории к практике.

Уже в октябре препарат Парка использовали не только в экспериментальной среде. В исторических источниках описано его применение среди военнослужащих и работников крупных предприятий. Вакцинация стала частью противоэпидемической политики некоторых работодателей.

И Нью-Йорк был далеко не единственным.

В Бостоне бактериолог Тимоти Лири (Timothy Leary) создавал собственную вакцину на основе палочки Пфайффера. Аналогичные проекты появились в Питтсбурге и Новом Орлеане. Составы и методы различались, но принцип оставался тем же: защитить человека от гриппа посредством иммунизации против бактерии, которую считали связанной с заболеванием.

В Питтсбурге скорость особенно хорошо передаёт атмосферу 1918 года. Исследователи выделили бактериальные штаммы, изготовили препарат, провели ограниченные проверки токсичности на животных и двух людях и передали вакцину Красному Кресту для применения — примерно за неделю.

Сегодня такой путь от гипотезы до массового использования кажется почти невозможным. Но именно эта дистанция показывает, насколько сильно за последующее столетие изменились клиническая разработка, статистика, регуляторная экспертиза и требования к доказательствам эффективности.

Самая интересная часть истории началась после вакцинации

Отчёты того времени нередко создавали впечатление, что бактериальные вакцины работают.

И это чрезвычайно важная деталь.

Наблюдать снижение числа случаев среди привитых ещё недостаточно, чтобы доказать эффективность вмешательства. Люди, согласившиеся на вакцинацию, могли отличаться от непривитых. Риск заражения в сравниваемых группах мог быть разным. Эпидемическая волна могла уже идти на спад. Определение самого случая гриппа было далеко от современных диагностических стандартов.

Рандомизированных контролируемых исследований в современном понимании практически не существовало.

Поэтому вполне добросовестный врач мог видеть собственными глазами то, что казалось подтверждением эффективности препарата, — и ошибаться в причинно-следственной связи.

К декабрю уверенность самого Коупленда заметно уменьшилась. 13 декабря The New York Times сообщала, что вакцины на основе палочки Пфайффера, по его оценке, не показали профилактического действия против гриппа. Поиск продолжился, в том числе с использованием смешанных бактериальных вакцин.

То есть между публичной надеждой 2 октября и серьёзными сомнениями прошло чуть больше двух месяцев.

Настоящего возбудителя пришлось ждать ещё 15 лет

Главная проблема состояла не в технологии изготовления препарата.

Учёные ещё не знали, против чего именно должна работать настоящая вакцина.

Сегодня известно, что Haemophilus influenzae не является причиной гриппа. Более того, само название бактерии хранит след той исторической ошибки: influenzae осталось в нём со времён, когда микроорганизм считали возбудителем заболевания.

Лишь в начале 1930-х годов исследования вирусного происхождения гриппа дали решающие результаты. В 1933 году Уилсон Смит (Wilson Smith), Кристофер Эндрюс (Christopher Andrewes) и Патрик Лейдлоу (Patrick Laidlaw) в британском National Institute for Medical Research выделили вирус человеческого гриппа.

Только после установления настоящего возбудителя стало возможно строить вакцинологию гриппа на правильной биологической основе.

В 1940-х годах Томас Фрэнсис (Thomas Francis) и Джонас Солк (Jonas Salk) участвовали в разработке и испытаниях инактивированной вакцины против гриппа. В США такая вакцина была лицензирована в 1945 году.

Между объявлением Нью-Йорка 2 октября 1918 года и лицензированием вакцины, действительно направленной против вируса гриппа, прошло почти 27 лет.

Ошибка 1918 года оказалась сложнее, чем кажется

Есть ещё одна историческая и биологическая ирония.

Исследователи ошибались, считая палочку Пфайффера причиной самого гриппа, но бактериальный компонент тяжёлого течения пандемии вовсе не был выдумкой.

Вирусная инфекция способна повреждать дыхательные пути и создавать условия для вторичной бактериальной пневмонии. Именно бактериальные осложнения внесли существенный вклад в смертность пандемии 1918 года. Поэтому бактерии, обнаруживаемые у тяжело заболевших и умерших пациентов, действительно могли иметь клиническое значение — просто находились в другой части причинной цепочки.

Для исследователя это принципиальное различие.

Ассоциация с заболеванием ещё не означает, что найден его первичный возбудитель. Биомаркер не обязательно является терапевтической мишенью. Иммунный ответ против выбранного антигена не доказывает клиническую защиту. А биологически правдоподобный механизм не заменяет исследования конечных клинических исходов.

Через столетие эти различия остаются фундаментом разработки лекарств.

От лаборатории Парка до современной фармы

Современная фармацевтическая индустрия окружена инструментами, которых у Парка не было: молекулярная диагностика, геномное секвенирование, вирусология, контролируемые клинические исследования, биостатистика, фармаконадзор и независимая регуляторная экспертиза.

Но исходная проблема никуда не исчезла.

Компании по-прежнему инвестируют в препараты, исходя из гипотез о механизме заболевания. Биотехнологические платформы позволяют создавать молекулы чрезвычайно быстро, однако скорость создания кандидата не гарантирует правильности выбранной мишени.

Особенно заметно это в онкологии, нейродегенеративных, иммунных и метаболических заболеваниях, где обнаруженная биологическая ассоциация далеко не всегда означает, что вмешательство именно в этот механизм улучшит состояние пациента.

Поэтому современная разработка лекарства представляет собой не только соревнование технологий. Это постоянная проверка цепочки предположений: действительно ли мишень участвует в заболевании, изменяет ли препарат эту мишень, приводит ли это изменение к клиническому эффекту и превышает ли польза возможный риск.

История 1918 года показывает, что ошибка на первом вопросе способна сделать безупречными все последующие ответы — и одновременно практически бесполезными.

Почему эта история важна сегодня

Для современной фармацевтики главный урок 2 октября 1918 года не состоит в том, что «раньше медицина ошибалась». Ошибки неизбежны там, где знание развивается. Гораздо важнее другое: каким образом система обнаруживает ошибку и насколько быстро способна изменить решение после появления новых данных.

Именно для этого сегодня существуют последовательные фазы клинических исследований, заранее определённые конечные точки, контрольные группы, статистические планы, регистрационные требования и пострегистрационный фармаконадзор. Они не гарантируют абсолютной истины. Их задача — уменьшить вероятность того, что убедительная гипотеза будет принята за доказанный клинический эффект.

Это особенно важно во время эпидемий и других кризисов. Давление тогда возникает одновременно со всех сторон: пациентам нужна помощь, врачам — инструмент, государству — решение, производителям — возможность быстро масштабировать продукт. Скорость действительно может спасать жизни, но именно в такой ситуации особенно легко перепутать необходимость действовать с уверенностью в том, что выбранное действие работает.

Для российского фармрынка эта история имеет тот же практический смысл, что и для любой современной системы здравоохранения. Производитель, регулятор, медицинский отдел, дистрибутор и аптечная сеть находятся на разных участках одной цепочки, но в конечном счёте работают с одним вопросом: насколько утверждение о медицинской пользе соответствует уровню имеющихся доказательств.

1918 год напоминает ещё об одном различии, которое особенно важно для медицинского маркетинга. Между фразами «есть биологические основания предполагать эффект», «получен иммунный ответ», «наблюдается связь» и «доказано снижение риска заболевания» лежат разные уровни доказательности.

Превращать первый из них в последний опасно даже тогда, когда исходная гипотеза кажется чрезвычайно убедительной.