Организм использует медь против инфекций мочевых путей — бактерии научились защищаться

Учёные хотят превратить естественную защиту организма в новый способ борьбы с устойчивыми бактериями

Медь нужна человеку — и одновременно может быть ядом для бактерий

Мы привыкли считать медь микроэлементом. Она действительно необходима организму: участвует в работе ферментов, энергетическом обмене, образовании соединительной ткани и других процессах.

Но у меди есть вторая сторона.

В определённых концентрациях и химических условиях она становится токсичной для микроорганизмов. И иммунная система умеет использовать это свойство.

Исследователи из Texas A&M College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences изучают этот механизм применительно к инфекциям мочевых путей. Новый проект лаборатории Саргуру Субаша получил грант Национальных институтов здоровья США на $1,48 млн.

Главный вопрос звучит необычно: можно ли сделать бактерии более уязвимыми не только перед лекарством, но и перед тем оружием, которое организм уже применяет самостоятельно?

Что происходит с медью при инфекции мочевых путей

Идея возникла не на пустом месте.

В исследовании, опубликованном ещё в 2017 году в Infection and Immunity, группа Субаша обнаружила повышение содержания меди в моче при инфекциях, вызванных несколькими важными грамотрицательными возбудителями — уропатогенной Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis.

Причём дело, по-видимому, не сводилось к тому, что при воспалении в мочу просто попадало больше крови.

Исследователи также обнаружили повышенное содержание церулоплазмина — белка, который переносит медь и участвует в обмене железа. Эксперименты на животных дополнительно показали: дефицит меди сопровождался более выраженной колонизацией мочевых путей уропатогенной E. coli.

Позже похожая картина была обнаружена и при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями. В работе 2021 года содержание меди и церулоплазмина в моче повышалось при инфекциях, связанных, в частности, с Enterococcus faecalis и различными стафилококками.

Всё это поддерживает одну важную идею: повышение доступности меди в мочевых путях — не случайный побочный эффект воспаления, а часть врождённой иммунной защиты.

Вот как организм превращает металл в оружие

Иммунитет борется с бактериями не только антителами и иммунными клетками.

Он меняет саму химическую среду, в которой пытается жить микроорганизм.

Один из принципов такой защиты называют «пищевым иммунитетом»: организм способен ограничивать доступ патогенов к необходимым им металлам, например железу. Но с медью стратегия может быть противоположной — её можно использовать как источник токсического стресса.

Во время инфекции медь мобилизуется в мочу. Церулоплазмин, согласно предыдущим экспериментам группы, является одним из важных источников этой меди.

При этом церулоплазмин действует не только через саму медь. Исследование 2017 года показало ещё один механизм: он способен уменьшать доступность железа для бактерий через систему трансферрина.

Получается своеобразная двойная атака.

Бактерия одновременно сталкивается с токсическим воздействием меди и с ограничением ресурса, необходимого ей для роста.

Но бактерии тоже умеют обращаться с медью

Если бы медь была универсальным и непреодолимым оружием, инфекции мочевых путей не возникали бы.

Бактерии миллионы лет сталкиваются с металлами в окружающей среде и выработали системы защиты от их токсического действия.

Некоторые способны выводить избыток меди из клетки. Другие связывают её или перестраивают клеточные процессы таким образом, чтобы пережить металлический стресс.

У уропатогенной E. coli, например, имеются системы экспорта меди. Более ранние эксперименты показали, что нарушение одной из таких систем уменьшало способность бактерии конкурировать в модели инфекции.

Похожий принцип обнаружили и у метициллин-резистентного Staphylococcus aureus — MRSA. В исследовании 2021 года бактериальные механизмы устойчивости к меди помогали микроорганизму сохранять конкурентоспособность в мочевых путях мышей.

Получается настоящая эволюционная гонка вооружений.

Организм увеличивает давление меди.

Бактерия включает защиту от меди.

Исход инфекции отчасти зависит от того, какая сторона сможет сместить этот баланс в свою пользу.

Самый интересный эффект может происходить на поверхности бактерии

Новая работа Texas A&M исследует ещё одну возможность.

Предварительные данные указывают, что медь может влиять на фимбрии — тонкие структуры на поверхности бактерий, помогающие им прикрепляться к клеткам, выстилающим мочевой пузырь.

Для инфекции это принципиально важно.

Мочевые пути обладают очень простой механической системой защиты: потоком мочи. Бактерии, которые не способны достаточно прочно закрепиться на поверхности, легче удаляются при мочеиспускании.

Поэтому потенциальная терапия вовсе не обязательно должна непосредственно убивать микроорганизм.

Иногда достаточно лишить его способности удержаться там, где он пытается создать инфекцию.

Но пока это именно направление исследования. Доказательств того, что воздействие на фимбрии через медь уже можно использовать как лечение у людей, нет.

Новая идея — не добавить больше меди, а сделать бактерии уязвимее

Здесь легко сделать неправильный практический вывод.

Если медь помогает иммунитету бороться с бактериями, может показаться, что дополнительный приём меди должен помогать при инфекции мочевых путей.

Исследование этого не показывает.

Более того, избыток меди токсичен и для человеческих клеток. Именно поэтому организм жёстко регулирует её перенос, хранение и высвобождение.

Цель исследователей гораздо тоньше.

Они хотят понять, как организм доставляет медь к месту инфекции, как бактерии защищаются от неё и можно ли фармакологически вмешаться именно в эту систему.

Иными словами, потенциальное лекарство будущего может не содержать медь как простой «антибактериальный ингредиент». Оно может блокировать способность бактерии переживать медный стресс или усиливать действие естественных защитных механизмов организма.

Антимикробный препарат может работать вместе с иммунитетом

У группы уже есть экспериментальное антимикробное соединение, активность которого усиливается в присутствии меди.

Теперь исследователи собираются модифицировать и проверять родственные соединения в поисках кандидатов, способных работать совместно с естественной иммунной защитой.

Это заметно отличается от привычного представления об антибиотике.

Обычно препарат оценивают прежде всего по тому, насколько хорошо он подавляет или уничтожает бактерии. Здесь предлагается рассматривать лекарство, бактерию и иммунную среду как единую систему.

Если препарат делает бактерию чувствительнее к меди, а организм уже доставляет медь к месту инфекции, два относительно разных механизма начинают работать в одном направлении.

Именно такая синергия особенно интересна на фоне антибиотикорезистентности.

Почему антибиотикорезистентность делает этот подход интересным

Антибиотики остаются основой лечения бактериальных инфекций мочевых путей, когда такая терапия действительно показана. Новая работа не означает, что их можно заменить медью.

Речь идёт о поиске дополнительных принципов терапии.

Антибиотик обычно атакует определённую бактериальную мишень или процесс. Бактерии могут приобретать мутации, ферменты разрушения препарата, изменять мишень или использовать другие механизмы устойчивости.

Подход Texas A&M предлагает посмотреть шире: вместо исключительно новой молекулы для уничтожения бактерии попытаться сделать саму среду организма менее пригодной для её выживания.

Это направление называют терапией, ориентированной на организм хозяина.

Но и здесь бактерии способны адаптироваться. Существование систем устойчивости к меди как раз показывает, что естественная иммунная защита тоже создаёт эволюционное давление.

Поэтому идея заключается не в поиске оружия, к которому бактерии никогда не смогут приспособиться, а в создании комбинации воздействий, которую им труднее преодолеть.

До лечения людей ещё далеко

Самое важное ограничение этой истории: сейчас речь идёт преимущественно о фундаментальной и доклинической науке.

Учёные уже получили убедительные данные о мобилизации меди во время инфекций мочевых путей и о значении бактериальной устойчивости к ней. Но новый проект должен разобраться в деталях этих механизмов и найти точки, пригодные для лекарственного воздействия.

Экспериментальное соединение, активность которого усиливается медью, ещё не является готовым препаратом.

Сам Субаш подчёркивает, что потенциальная медь-зависимая терапия находится, вероятно, в нескольких годах от возможного клинического применения.

Поэтому работа не меняет сегодняшние рекомендации по лечению инфекции мочевых путей и не является основанием самостоятельно принимать препараты или добавки меди.

Она меняет другое — наше представление о том, как вообще можно искать новые антибактериальные средства.