Обоняние может слабеть раньше памяти: что обнаружили при болезни Альцгеймера

Исследователи нашли механизм, при котором иммунные клетки мозга начинают удалять нервные волокна, участвующие в обработке запахов, ещё на ранней стадии заболевания

Запах кофе кажется очень далёким от памяти. Однако системы мозга, которые помогают нам различать запахи, могут изменяться при болезни Альцгеймера ещё до выраженного когнитивного снижения.

Учёные давно знали об этой связи. Новое исследование помогло объяснить возможный механизм: проблема может начинаться не в самом носу и даже не с гибели клеток, воспринимающих запах. Нарушается одна из нервных линий, по которой мозг регулирует обработку обонятельной информации.

И здесь появляется неожиданный участник — собственная иммунная система мозга.

Почему потеря обоняния заинтересовала исследователей болезни Альцгеймера

Когда человек хуже чувствует запахи, первая мысль обычно связана с носом: простуда, аллергия, полипы, последствия вирусной инфекции. С возрастом чувствительность к запахам тоже может снижаться.

Но обоняние — это не только работа рецепторов в носовой полости.

После того как молекулы запаха активируют рецепторы, сигнал поступает в обонятельную луковицу — структуру мозга, расположенную непосредственно над полостью носа. Там информация начинает обрабатываться и передаваться дальше в системы, связанные в том числе с эмоциями и памятью.

Именно поэтому запах способен почти мгновенно вызвать воспоминание, которое мы не могли вызвать сознательно.

Исследователей болезни Альцгеймера давно интересует ещё один факт: ухудшение обоняния у части пациентов появляется на ранних стадиях заболевания, иногда до очевидных проблем с памятью.

Но связь ещё не объясняет причину. Нужно понять, что именно ломается.

Учёные посмотрели не на нос, а глубже в мозг

Команда German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) и Ludwig-Maximilians-Universität München исследовала связь между обонятельной луковицей и небольшим участком ствола мозга — locus coeruleus, или голубым пятном.

Несмотря на скромный размер, эта структура имеет огромное количество длинных нервных отростков, распространяющихся по мозгу.

Голубое пятно является главным источником норадреналина в мозге. Этот нейромедиатор участвует не только в бодрствовании и внимании. Он также регулирует обработку сенсорной информации, включая запахи.

Представьте небольшую диспетчерскую, от которой расходятся линии связи к множеству районов большого города. Одна из таких линий идёт к обонятельной луковице и помогает ей правильно обрабатывать поступающие сигналы.

Исследование показало: при ранних изменениях, связанных с болезнью Альцгеймера, именно эта линия может повреждаться особенно рано.

Нервные волокна исчезали ещё до появления амилоидных бляшек

Основную часть механистических экспериментов исследователи провели на генетической мышиной модели болезни Альцгеймера.

У животных начали исчезать норадренергические нервные волокна, идущие от голубого пятна к обонятельной луковице. В двухмесячном возрасте их плотность была снижена примерно на 14%, в три месяца — на 27%, а к шести месяцам — примерно на треть.

При этом аналогичного раннего повреждения исследованных волокон в некоторых других областях мозга команда не обнаружила.

Особенно интересно другое.

Изменения в обонятельной луковице появлялись ещё до заметного образования амилоидных бляшек — одного из наиболее известных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Одновременно у животных ухудшалось обоняние. Например, им требовалось больше времени, чтобы найти спрятанную пищу, а реакция на запах ванили становилась слабее.

Возникал главный вопрос: почему исчезают эти нервные волокна?

Иммунные клетки мозга решили, что волокна нужно убрать

Вот здесь исследование становится особенно интересным.

В мозге существуют клетки микроглии. Их часто называют иммунными клетками центральной нервной системы, хотя их функции гораздо шире простой защиты от инфекции.

Микроглия постоянно контролирует окружающую среду, реагирует на повреждения и участвует в удалении клеточного мусора и ненужных элементов нервных связей.

Исследователи обнаружили, что на поверхности повреждающихся нервных волокон менялось расположение молекулы под названием фосфатидилсерин.

Обычно фосфатидилсерин находится преимущественно на внутренней стороне клеточной мембраны. Когда он оказывается снаружи, это может служить для иммунных клеток своеобразным сигналом: с этим элементом что-то не так.

Микроглия распознавала такой сигнал.

А затем начинала поглощать участки нервных волокон.

Проще говоря, снижение обоняния в этой экспериментальной модели возникало не потому, что нос внезапно переставал распознавать запахи. Мозг терял часть нервной системы, которая помогает правильно обрабатывать обонятельную информацию.

Самый важный эксперимент показал, что это не просто совпадение

Можно было бы предположить, что активная микроглия просто появляется рядом с уже повреждёнными нервами и убирает последствия заболевания.

Но исследователи пошли дальше.

Когда у мышей генетически уменьшали способность микроглии поглощать эти нервные волокна, волокна сохранялись лучше.

И вместе с ними сохранялось обоняние.

Именно этот эксперимент делает механизм особенно убедительным: микроглия оказалась не просто свидетелем происходящего. По крайней мере в использованной модели она непосредственно участвовала в потере нервных связей и ухудшении обонятельной функции.

Это и есть ключевой момент исследования.

Один из самых ранних симптомов болезни Альцгеймера может возникать не только вследствие накопления патологических белков как таковых, а из-за реакции мозга на происходящие изменения.

Но мышь — не человек: что обнаружили у пациентов

Исследователи специально попытались проверить, существуют ли признаки похожего процесса у людей.

Они изучили посмертную ткань обонятельных луковиц людей с ранними патологическими признаками болезни Альцгеймера и обнаружили снижение плотности соответствующих норадренергических волокон.

Кроме того, была проведена ПЭТ-визуализация с маркером TSPO. Повышенный TSPO-сигнал может отражать изменения активности и количества глиальных клеток, хотя его нельзя считать специфическим показателем исключительно микроглии или исключительно болезни Альцгеймера.

В исследование этой части вошли 16 человек с субъективным когнитивным снижением или лёгкими когнитивными нарушениями и биомаркерными признаками продромальной болезни Альцгеймера, 16 пациентов с диагностированной болезнью Альцгеймера и 14 человек контрольной группы.

У людей с продромальной стадией исследователи обнаружили повышенный TSPO-сигнал в области обонятельной луковицы.

Таким образом, человеческие данные согласуются с механизмом, обнаруженным у животных.

Но здесь проходит важная граница доказательств: непосредственное поглощение микроглией этих нервных волокон экспериментально продемонстрировано прежде всего у мышей. Посмертная ткань и ПЭТ у людей подтверждают связанные изменения, но сами по себе не доказывают, что весь процесс у человека происходит точно таким же образом.

Потеря обоняния не означает болезнь Альцгеймера

Это принципиально важно.

Если человек стал хуже чувствовать запах кофе, духов или еды, из этого нельзя сделать вывод, что у него начинается деменция.

Нарушение обоняния имеет множество причин. Среди них инфекции дыхательных путей, хронический риносинусит, полипы носа, травмы головы, воздействие некоторых веществ и лекарств, нормальные возрастные изменения и другие неврологические заболевания.

Особенно хорошо известна связь нарушения обоняния с болезнью Паркинсона.

Поэтому неспецифичность остаётся главным препятствием для превращения простого теста запахов в тест на болезнь Альцгеймера.

Обонятельный тест может сообщить: система работает хуже. Но он не способен самостоятельно ответить на вопрос, почему это произошло.

Может ли тест на запахи когда-нибудь выявлять болезнь Альцгеймера раньше

Именно здесь исследование имеет практическую перспективу.

Современная диагностика болезни Альцгеймера всё больше опирается не только на когнитивные симптомы, но и на биомаркеры — изменения амилоида и тау, которые можно выявлять с помощью анализа спинномозговой жидкости, визуализации мозга и всё более доступных анализов крови.

Обонятельные тесты потенциально могли бы стать ещё одним элементом раннего отбора людей для более точного обследования.

Они просты, относительно дёшевы и не требуют сложного оборудования.

Но для этого необходимо доказать, насколько хорошо определённый тест отличает раннюю болезнь Альцгеймера от обычного старения, последствий инфекции, заболеваний носа, болезни Паркинсона и множества других причин снижения обоняния.

Нынешняя работа этого ещё не доказывает.

Она делает другое: показывает биологически правдоподобный путь, объясняющий, почему обоняние вообще может нарушаться настолько рано.

Запахи могут оказаться окном в раннюю биологию болезни

В привычном представлении болезнь Альцгеймера начинается тогда, когда человек забывает имена, события или не может вспомнить, куда положил вещи.

Биологически заболевание начинается значительно раньше.

Изменения постепенно накапливаются в мозге задолго до клинически очевидной деменции. Поэтому современная наука всё активнее ищет признаки, позволяющие увидеть этот процесс до серьёзной потери когнитивных функций.

Обонятельная система особенно интересна именно потому, что её работу можно относительно легко проверить.

Новое исследование добавляет к этому важную деталь: раннее ухудшение обоняния может быть не просто случайным спутником нейродегенерации. За ним может стоять конкретная перестройка нервной сети с участием иммунных клеток мозга.

Это пока не превращает запах кофе в домашний тест на болезнь Альцгеймера.

Но объясняет, почему учёные начинают относиться к исчезающим запахам гораздо внимательнее.