Эмпаглифлозин изменил иммунные клетки уже через две недели

Новое исследование предлагает возможное объяснение того, почему SGLT2-препараты защищают сердце не только за счёт снижения сахара

SGLT2-ингибиторы начинались с довольно простой фармакологической идеи: заставить почки выводить больше глюкозы с мочой и таким образом снизить её уровень в крови.

Но затем произошло нечто гораздо более интересное. В крупных клинических исследованиях препараты этого класса стали демонстрировать сердечно-сосудистые и почечные преимущества, которые невозможно было объяснить одним только улучшением контроля глюкозы. Сегодня SGLT2-ингибиторы применяются в том числе при сердечной недостаточности и хронической болезни почек, а их клиническая роль давно вышла за пределы обычного «лекарства от сахара».

Остался важный вопрос: что именно они делают в организме?

Небольшое исследование Vanderbilt University Medical Center добавляет к этой истории новый возможный механизм — влияние на взаимодействие иммунных клеток и тромбоцитов.

Что именно исследователи увидели в крови

В исследование включили 16 женщин с ожирением и предиабетом. Они получали эмпаглифлозин в течение трёх месяцев.

Исследователи анализировали кровь до начала лечения, через две недели и через 12 недель. Их интересовали не только стандартные метаболические показатели, но и изменения иммунных клеток.

Особое внимание привлекли monocyte–platelet aggregates (MPA), или моноцитарно-тромбоцитарные агрегаты.

Название звучит сложно, но принцип довольно простой.

Тромбоциты обычно ассоциируются у нас со свёртыванием крови, а моноциты — с иммунной системой. Однако эти две системы тесно взаимодействуют. Активированный тромбоцит способен прикрепиться к моноциту. Возникает клеточный комплекс, в котором процессы воспаления и тромбообразования буквально встречаются друг с другом.

Это не просто лабораторная экзотика. Более ранние исследования показывали, что количество таких агрегатов повышено у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Контакт с активированными тромбоцитами способен переводить моноциты в более воспалительное и прокоагулянтное состояние — то есть состояние, способствующее одновременно воспалению и свёртыванию крови.

Через две недели произошло изменение

После начала приёма эмпаглифлозина количество циркулирующих моноцитарно-тромбоцитарных агрегатов заметно уменьшилось уже через две недели.

К 12-й неделе снижение стало ещё более выраженным.

Исследователи использовали также отдельную группу женщин, которые в течение трёх месяцев соблюдали низкокалорийную диету. У них аналогичного снижения MPA не наблюдалось.

Это важная деталь.

Если бы изменение определялось главным образом потерей веса, можно было бы ожидать похожего эффекта и при ограничении калорий. Полученные результаты предполагают, что у эмпаглифлозина может существовать дополнительное действие, не сводящееся просто к похудению.

Но здесь необходимо соблюдать осторожность: диетическая группа не была рандомизированной контрольной группой того же исследования. Поэтому такое сравнение позволяет сформулировать гипотезу, но не доказывает причинный механизм.

Самое интересное произошло внутри моноцитов

Учёные обнаружили не только уменьшение количества клеточных агрегатов.

С помощью RNA sequencing — анализа того, какие гены активно работают в клетке, — они изучили состояние самих моноцитов.

И здесь появился второй результат.

После лечения менялся профиль активности генов, связанных с клеточным метаболизмом. Исследователи описывают это как metabolic reprogramming — метаболическое перепрограммирование моноцитов.

Проще говоря, клетка может использовать разные программы работы. Одни состояния сильнее связаны с воспалительной активностью, другие — с обычными процессами получения и использования энергии.

После эмпаглифлозина профиль моноцитов смещался от более воспалительного состояния в сторону программы, в большей степени связанной с нормальным энергетическим метаболизмом клетки.

Именно здесь находится главный поворот исследования.

Эмпаглифлозин воздействовал не только на концентрацию глюкозы в крови. Одновременно менялось поведение клеток, участвующих в воспалительных процессах.

Почему SGLT2-препараты давно перестали быть просто лекарствами от диабета

История этого класса препаратов необычна.

SGLT2 — это белок-переносчик в почках, который помогает возвращать отфильтрованную глюкозу обратно в кровь. Если его заблокировать, часть глюкозы выводится с мочой.

Отсюда первоначальная логика препарата: блокируем SGLT2 → теряем больше глюкозы с мочой → снижаем уровень сахара.

Но клинические исследования постепенно показали гораздо более широкую картину.

SGLT2-ингибиторы уменьшают риск госпитализации из-за сердечной недостаточности и замедляют прогрессирование болезни почек. Причём сердечные преимущества наблюдаются и у некоторых пациентов без диабета.

Это один из тех случаев, когда клинический эффект лекарства оказался шире первоначальной фармакологической истории.

Поэтому исследователи уже несколько лет пытаются понять, какие дополнительные механизмы стоят за этими результатами.

Обсуждаются изменения работы почек, объёма циркулирующей жидкости, энергетического обмена, гемодинамики и других процессов. Новая работа добавляет ещё одного потенциального участника — иммунную систему.

Сердце защищает не только снижение сахара

Если соединить результаты в одну цепочку, получается привлекательная гипотеза:

эмпаглифлозин → изменение состояния моноцитов → меньше взаимодействия моноцитов с тромбоцитами → потенциально меньше сосудистого воспаления и тромбо-воспалительной активности.

Именно потенциально.

Это принципиально важное слово.

Исследование не доказало, что уменьшение MPA является причиной снижения сердечно-сосудистого риска у людей, принимающих SGLT2-ингибиторы.

Оно показало другое: после приёма эмпаглифлозина у людей действительно происходят измеримые изменения иммунных клеток и их взаимодействия с тромбоцитами.

А это уже позволяет исследовать механизм дальше.

Биомаркер — ещё не инфаркт

Главное ограничение работы видно уже по её названию: это pilot study — небольшое пилотное исследование, предназначенное прежде всего для поиска сигнала и проверки гипотезы.

Участниц было всего 16.

Все они были женщинами с ожирением и предиабетом. Исследование не было рандомизированным плацебо-контролируемым испытанием, а группа с низкокалорийной диетой использовалась как отдельная группа сравнения.

Наконец, исследователи измеряли клеточные показатели.

Они не проверяли, приводит ли наблюдаемое уменьшение MPA непосредственно к меньшему числу инфарктов, инсультов или сердечно-сосудистых смертей.

Это принципиальная разница между механизмом и клиническим исходом.

Мы уже знаем из гораздо более крупных исследований, что SGLT2-ингибиторы способны улучшать определённые сердечно-сосудистые и почечные исходы. Новая работа пытается понять, почему это происходит, а не заново доказать сам клинический эффект.

Теперь гипотезу проверят значительно строже

Команда Vanderbilt уже начала следующее исследование.

Планируется рандомизированное плацебо-контролируемое испытание с участием 74 человек с ожирением и метаболическим синдромом.

Учёные снова будут отслеживать иммунные изменения в течение трёх месяцев, но теперь добавят анализ жировой ткани. Это позволит посмотреть, отражают ли изменения в крови более широкий сдвиг воспалительных процессов, связанных с ожирением.

Именно такой следующий шаг особенно важен.

Если результаты воспроизведутся в контролируемом исследовании, станет убедительнее предположение, что иммунометаболические эффекты действительно являются частью действия SGLT2-ингибиторов.

Но даже тогда останется следующий вопрос: насколько именно этот механизм отвечает за клиническую защиту сердца.

Старое лекарство может иметь гораздо более сложную историю

В фармакологии механизм препарата часто выглядит наиболее понятным в момент его создания.

Есть молекулярная мишень. Есть ожидаемый физиологический эффект. Есть заболевание, которое собираются лечить.

А затем начинаются клинические исследования — и организм оказывается сложнее исходной схемы.

С SGLT2-ингибиторами именно это и произошло.

Препараты создавались для контроля глюкозы. Затем обнаружились выраженные кардиоренальные преимущества. Теперь исследователи постепенно разбирают эти эффекты на клеточные и молекулярные составляющие.

Работа Vanderbilt не превращает эмпаглифлозин в «новое противовоспалительное лекарство» и не даёт оснований принимать его ради подавления воспаления.

Она показывает нечто научно более интересное: действие давно применяемого препарата может проходить через системы организма, которые первоначально вообще не считались центральной частью его фармакологии.