Учёные частично вернули зрение людям, потерявшим светочувствительные клетки сетчатки

Вместо восстановления погибших фоторецепторов исследователи научили другие клетки глаза воспринимать свет. Первые результаты получены у пациентов с тяжёлой наследственной слепотой.

Учёные смогли частично восстановить зрительные функции у людей, чья сетчатка практически утратила способность воспринимать свет. Для этого не понадобилось возвращать к жизни погибшие клетки. Исследователи заставили другие клетки сетчатки выполнять непривычную для них работу.

Почему при пигментном ретините человек постепенно теряет зрение

Чтобы понять значение исследования, нужно разобраться, как глаз превращает свет в изображение.

В глубине глаза расположена сетчатка — тонкая нервная ткань, которая принимает световые сигналы и передаёт информацию в мозг.

В ней работают два основных типа светочувствительных клеток:

• Палочки обеспечивают высокую чувствительность к слабому освещению и особенно важны для сумеречного зрения.
• Колбочки позволяют различать цвета и мелкие детали, обеспечивая высокую остроту зрения при достаточном освещении.

Когда свет попадает на фоторецепторы, внутри них запускается последовательность биохимических реакций. Световой сигнал преобразуется в электрические изменения, которые через несколько уровней нервных клеток передаются к ганглиозным клеткам сетчатки.

Именно их длинные отростки образуют зрительный нерв, соединяющий глаз с головным мозгом.

При пигментном ретините эта система постепенно разрушается.

Заболевание связано с наследственными изменениями в генах, необходимых для нормальной работы и выживания клеток сетчатки. Известно более ста генов, нарушения которых могут приводить к различным формам заболевания.

Обычно первыми страдают палочки. Человек начинает хуже видеть в темноте, затем постепенно сужается поле зрения. На поздних стадиях повреждаются и колбочки, что может привести к практически полной потере зрения.

По оценкам исследователей, различные формы пигментного ретинита затрагивают более 1,5 миллиона человек во всём мире.

Главная проблема заключается в том, что погибшие фоторецепторы человеческой сетчатки практически не восстанавливаются естественным путём.

Поэтому при далеко зашедшем заболевании недостаточно просто остановить дальнейшее разрушение клеток. Нужно каким-то образом вернуть глазу способность воспринимать зрительную информацию.

Почему обычная генная терапия подходит не всем пациентам

Современная генная терапия позволяет воздействовать на некоторые наследственные заболевания сетчатки.

Её принцип заключается в доставке генетического материала, способного компенсировать определённый молекулярный дефект.

Однако такой подход имеет два фундаментальных ограничения.

Первое связано с генетическим разнообразием заболевания.

Если пигментный ретинит может возникать из-за нарушений в десятках различных генов, то терапия, направленная на исправление одного конкретного дефекта, не обязательно поможет пациентам с другими мутациями.

Разработка отдельного лечения для каждой генетической формы требует огромных ресурсов.

Второе ограничение ещё существеннее.

Генная терапия, восстанавливающая работу повреждённого гена, обычно предполагает, что клетки, которым она должна помочь, ещё существуют.

Но что делать, если значительная часть фоторецепторов уже погибла?

Именно этот вопрос заставил исследователей искать принципиально другой подход.

Вместо исправления причины гибели фоторецепторов они решили использовать клетки, которые сохранились даже на поздних стадиях заболевания.

Как заставить нервную клетку воспринимать свет

В нормальной сетчатке ганглиозные клетки не выполняют функцию фоторецепторов.

Они получают уже обработанную информацию от других нервных клеток и передают её в мозг.

Но исследователи предположили, что эти клетки можно наделить дополнительной способностью — непосредственно реагировать на свет.

Для этого использовали технологию, называемую оптогенетикой.

Оптогенетика позволяет изменять активность клеток с помощью света. Один из её основных инструментов — светочувствительные белки, которые при освещении изменяют электрическое состояние клеточной мембраны.

В рассматриваемом исследовании использовали белок ChrimsonR.

Он относится к семейству светочувствительных белков, способных управлять движением заряженных частиц через клеточную мембрану.

Когда ChrimsonR поглощает свет подходящей длины волны, он изменяет проницаемость мембраны для ионов. Это может вызвать электрическую реакцию клетки.

Исследователи доставляли ген, кодирующий ChrimsonR, в сохранившиеся ганглиозные клетки сетчатки с помощью однократной внутриглазной инъекции.

После этого часть клеток приобретала способность реагировать на световые сигналы, хотя изначально не была предназначена для непосредственного восприятия света.

Проще говоря, учёные не восстановили погибшие фоторецепторы.

Они изменили функциональные возможности других клеток сетчатки.

Почему для восстановления зрения понадобились специальные очки

Одного введения светочувствительного белка оказалось недостаточно.

В нормальном глазу фоторецепторы обладают чрезвычайно высокой чувствительностью и способны работать при разных уровнях освещённости.

Ганглиозные клетки, получившие ChrimsonR, не превращаются в полноценные палочки или колбочки.

Для их эффективной стимуляции требуется свет определённых характеристик.

Поэтому исследователи объединили генную терапию со специальной системой визуальной стимуляции.

Она включает очки со встроенной камерой, процессор обработки изображения и проектор.

Работает система следующим образом.

Сначала камера регистрирует окружающую обстановку.

Затем процессор преобразует полученное изображение в световые сигналы, пригодные для стимуляции генетически модифицированных клеток.

После этого проектор направляет соответствующие световые паттерны на сетчатку.

Клетки, содержащие ChrimsonR, реагируют на освещение и формируют электрические сигналы, которые могут передаваться по зрительному нерву в головной мозг.

Таким образом, система объединяет две технологии:

• Генетическое изменение сохранившихся клеток сетчатки.
• Электронную обработку окружающего изображения и его преобразование в световые сигналы.

Это принципиально отличается от обычных очков, которые лишь изменяют направление световых лучей.

Здесь электронное устройство помогает сформировать новый способ передачи зрительной информации через повреждённую биологическую систему.

Что удалось увидеть пациентам после лечения

В исследовании участвовали десять человек с далеко зашедшим пигментным ретинитом.

Все они соответствовали критериям юридической слепоты и имели крайне ограниченное остаточное зрение либо практически полностью его утратили.

Исследование относилось к ранней стадии клинической разработки. Его важнейшей задачей была оценка безопасности экспериментального лечения.

Тем не менее исследователи также проверяли изменения зрительных функций.

Результаты оказались обнадёживающими.

У семи из десяти пациентов повысилась чувствительность к свету.

У шести участников улучшение было достаточно выраженным, чтобы считаться клинически значимым по использованным исследователями критериям.

Некоторые пациенты при использовании специальных очков стали лучше определять наличие предметов перед собой.

Они также могли точнее устанавливать расположение объектов и направлять к ним руку.

Особенно важно, что у четырёх участников наблюдались устойчивые улучшения при выполнении нескольких зрительных задач на протяжении месяцев и лет наблюдения.

Однако необходимо правильно понимать масштаб этих результатов.

Речь не идёт о восстановлении обычного зрения.

Пациенты не получили способность нормально читать, распознавать лица или видеть окружающий мир с привычной детализацией.

Достигнутые улучшения касались прежде всего базовых зрительных функций: обнаружения света, предметов и их положения в пространстве.

Но для человека, практически полностью утратившего зрение, даже такие возможности потенциально могут иметь большое значение.

Самое неожиданное произошло не в глазу, а в мозге

Одним из наиболее интересных результатов исследования стали данные электроэнцефалографии.

Этот метод регистрирует электрическую активность головного мозга с помощью электродов, размещённых на поверхности головы.

Исследователи использовали его, чтобы выяснить, достигает ли новая зрительная информация коры головного мозга.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что зрительные сигналы действительно поступали в соответствующие области мозга и обрабатывались ими.

Почему это особенно важно?

При длительной слепоте зрительная система годами не получает привычного потока информации от сетчатки.

Можно предположить, что даже после появления нового источника сигналов мозгу будет трудно их использовать.

Однако результаты исследования показывают, что при определённых условиях зрительные структуры мозга сохраняют способность реагировать на вновь поступающую информацию.

Это не означает, что мозг автоматически научился формировать полноценное изображение.

Оптогенетическая система передаёт информацию иначе, чем здоровая сетчатка. Поэтому её сигналы не эквивалентны нормальному зрению.

Тем не менее сам факт их обработки зрительной корой подтверждает, что между генетически модифицированными клетками и мозгом может возникнуть функционально полезный канал передачи информации.

Именно это делает исследование интересным не только для офтальмологии, но и для нейробиологии.

Почему новый подход может работать при разных генетических причинах слепоты

Пожалуй, наиболее перспективная особенность технологии заключается в том, что она не направлена на исправление конкретной наследственной мутации.

Традиционная генная терапия часто разрабатывается для определённого генетического дефекта.

Оптогенетический подход решает другую задачу.

Он пытается восстановить передачу зрительных сигналов после того, как исходная система фоторецепторов уже перестала нормально функционировать.

Поэтому теоретически он может оказаться полезным пациентам с разными генетическими формами дегенерации сетчатки.

Главное условие — сохранение достаточного количества жизнеспособных ганглиозных клеток и работающих нервных путей, передающих информацию в мозг.

Это принципиальное ограничение.

Если повреждение затрагивает не только фоторецепторы, но и клетки, через которые предполагается передавать новые сигналы, эффективность такого подхода может оказаться значительно ниже.

Исследователи также рассматривают возможность применения оптогенетики при других заболеваниях, сопровождающихся гибелью светочувствительных клеток.

Однако пока это перспектива дальнейших исследований, а не доказанная возможность лечения широкого круга пациентов.

Почему десяти пациентов недостаточно для окончательных выводов

Несмотря на обнадёживающие результаты, исследование необходимо оценивать с учётом его ограничений.

Прежде всего, выборка была очень небольшой — всего десять участников.

При таком количестве пациентов трудно надёжно определить, насколько воспроизводимы результаты и какие индивидуальные особенности влияют на эффективность лечения.

Кроме того, исследование ранней стадии было ориентировано прежде всего на безопасность.

Оно не представляло собой крупное рандомизированное контролируемое испытание, позволяющее окончательно установить клиническую эффективность терапии.

Есть и другие вопросы.

Насколько долго сохраняется активность ChrimsonR в клетках сетчатки? Как изменяется зрительная функция через несколько лет? Можно ли повысить детализацию воспринимаемых изображений? Насколько эффективно пациенты смогут использовать полученные возможности в повседневной жизни? Какие характеристики сетчатки позволяют заранее определить вероятность успешного лечения?

Ответы потребуют дополнительных исследований.

Отдельного внимания заслуживает безопасность.

Большинство зарегистрированных нежелательных реакций со стороны глаз были лёгкими или умеренными.

Среди них отмечались временное воспаление и кратковременное повышение внутриглазного давления.

Это важные предварительные данные, но они не исключают возможности редких или отсроченных осложнений, которые небольшое исследование не способно надёжно выявить.

Исследование проводилось при поддержке компании GenSight Biologics, участвующей в разработке данной технологии.

Коммерческая поддержка сама по себе не опровергает результаты, однако подчёркивает значение независимого подтверждения эффективности и безопасности в последующих испытаниях.

От первого пациента к новому принципу восстановления зрения

Нынешняя работа не возникла на пустом месте.

В 2021 году исследователи уже сообщили в журнале Nature Medicine о частичном восстановлении зрительных функций у пациента с тяжёлой слепотой после применения оптогенетической терапии.

Это стало одним из первых клинических подтверждений того, что подобная технология может работать у человека.

Новое исследование расширяет первоначальные наблюдения.

Теперь результаты получены не у одного пациента, а в группе из десяти человек.

При этом улучшения различались между участниками, что подчёркивает необходимость дальнейшего изучения факторов, определяющих ответ на лечение.

Важно также отличать оптогенетическую терапию от других экспериментальных способов восстановления зрения.

Например, существуют технологии, использующие имплантируемые электронные устройства для стимуляции сохранившихся структур сетчатки.

В оптогенетике электрическая активность возникает благодаря светочувствительным белкам, которые начинают производить сами генетически модифицированные клетки.

Вместо прямой электрической стимуляции используется свет.

Оба направления стремятся частично компенсировать потерю фоторецепторов, но делают это разными способами.

Пока невозможно утверждать, какой подход окажется наиболее эффективным для различных групп пациентов.

Когда экспериментальная технология сможет помогать людям вне исследований

До широкого клинического применения оптогенетической терапии предстоит пройти несколько этапов.

Прежде всего необходимо подтвердить результаты в более крупных исследованиях.

Затем потребуется установить, насколько полученные улучшения действительно повышают самостоятельность пациентов.

Обнаружение предмета в лабораторных условиях и безопасное ориентирование в сложной городской среде — разные задачи.

Также важно понять, насколько удобной может стать сама система.

Сегодня она требует не только генетического изменения клеток сетчатки, но и использования специального электронного оборудования.

Следовательно, результат зависит от совместной работы биологической и технической частей технологии.

В дальнейшем разработчики могут стремиться повысить чувствительность модифицированных клеток, улучшить обработку изображения и сделать устройства более удобными.

Однако пока неизвестно, удастся ли добиться существенного повышения остроты зрения или восстановления сложных зрительных функций.

Для пациентов с пигментным ретинитом результаты исследования не означают появления доступного метода лечения, который уже сегодня способен вернуть утраченное зрение.

Но они показывают, что даже при далеко зашедшей дегенерации сетчатки некоторые сохранившиеся клетки могут стать основой для восстановления ограниченных зрительных возможностей.