Менопауза меняет не только гормоны: что показали 300 миллионов анализов

Учёные обнаружили резкие изменения 52 лабораторных показателей, связанных с менопаузой

Обычно менопаузу представляют как постепенное угасание репродуктивной функции. Уровень эстрогенов снижается, менструальный цикл становится нерегулярным, а затем менструации прекращаются.

Однако новое исследование показывает, что за этими хорошо известными изменениями скрывается гораздо более масштабная перестройка организма.

Учёные обнаружили, что многие лабораторные показатели изменяются не просто с возрастом. Их значения демонстрируют характерные ступенеобразные сдвиги, связанные именно с наступлением менопаузы.

Авторы назвали это явление «физиологическим обрывом» — physiological cliff.

Речь не о внезапном разрушении организма и не об ускоренном старении за один день. Это математическое описание перехода между двумя физиологическими состояниями, который становится заметным, если правильно сопоставить данные разных женщин.

Почему 300 миллионов анализов показали то, чего раньше не замечали

Главная трудность изучения менопаузы заключается в том, что она наступает у женщин в разном возрасте.

У одной последняя менструация происходит в 45 лет, у другой — в 53 года. Поэтому обычное сравнение лабораторных показателей женщин 40, 50 и 60 лет смешивает несколько процессов: естественное старение и изменения, связанные непосредственно с менопаузой.

Представьте, что у каждой женщины определённый показатель резко меняется около последней менструации.

Если у тысячи женщин этот момент наступает в разном возрасте, общий график будет выглядеть как плавная линия. Резкий переход окажется скрыт статистическим усреднением.

Именно эту проблему решили исследователи под руководством Ури Алона (Uri Alon) из Weizmann Institute of Science.

Они разработали вычислительный метод YoGlen, основанный на принципе деконволюции — математического восстановления сигнала, размытого известным источником неопределённости.

Похожий подход применяется в астрономии, когда необходимо восстановить изображение объекта, искажённое оптической системой телескопа.

Только вместо изображения далёкой звезды исследователи восстанавливали изменения человеческой физиологии.

Для анализа использовали две независимые базы данных:

• NHANES: американская программа обследования здоровья и питания за 1999–2022 годы.
• Clalit Health Services: медицинские данные израильской системы здравоохранения за 2004–2024 годы.

В общей сложности исследование охватило более миллиона женщин и свыше 300 миллионов лабораторных измерений.

Важно, что 300 миллионов — это количество результатов анализов, а не число участниц исследования.

Учёные изучили 90 различных лабораторных показателей. После статистической реконструкции 52 из них продемонстрировали значимые ступенеобразные изменения, отличавшиеся от возрастной динамики у мужчин.

Причём результаты американской и израильской баз хорошо согласовывались между собой.

Что происходит с организмом женщины во время менопаузы

Наиболее очевидные изменения касались репродуктивных гормонов.

Снижение эстрадиола, изменение уровня антимюллерова гормона и повышение фолликулостимулирующего гормона давно известны медицине.

Но исследователи обнаружили сопоставимые по характеру переходы и в системах, которые обычно не связывают напрямую с прекращением менструаций.

Костная ткань.

Эстрогены участвуют в поддержании равновесия между образованием и разрушением костной ткани.

Когда их уровень снижается, процессы разрушения кости начинают преобладать. В результате ускоряется потеря минеральной плотности костей, что со временем повышает вероятность остеопороза и переломов.

Новое исследование показало выраженные изменения показателей костного обмена именно вблизи менопаузального перехода.

Печень и липидный обмен.

Печень не только обезвреживает различные вещества, но и регулирует обмен холестерина, белков и множества других соединений.

Эстрогены влияют на эти процессы через специальные клеточные рецепторы.

В исследовании обнаружили изменения общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также ряда биохимических показателей печени.

Это помогает понять, почему изменения липидного профиля у женщин среднего возраста нельзя объяснять исключительно количеством прожитых лет.

Почки и водно-электролитный баланс.

Исследователи обнаружили сдвиги некоторых показателей, связанных с работой почек и регуляцией воды и растворённых веществ в крови.

В частности, изменения касались натрия и осмоляльности — показателя концентрации растворённых частиц.

Такая связь биологически объяснима: эстрогены участвуют в регуляции водного обмена и влияют на чувствительность организма к антидиуретическому гормону, который помогает почкам удерживать воду.

Однако изменение лабораторного показателя не означает, что у женщины внезапно развивается заболевание почек.

Авторы отдельно отмечают, что некоторые показатели почечной функции менялись сравнительно слабо.

Именно здесь проходит важная граница между физиологической перестройкой и клинической патологией.

Неожиданный результат: некоторые показатели становятся лучше

Не все обнаруженные изменения были потенциально неблагоприятными.

Один из наиболее показательных примеров связан с железом.

До менопаузы регулярные менструальные кровотечения сопровождаются потерей определённого количества железа. У части женщин это способствует истощению его запасов и развитию железодефицитной анемии.

После прекращения менструаций постоянные потери уменьшаются.

В исследовании это проявилось повышением ферритина — белка, отражающего запасы железа в организме, — и изменениями гемоглобина и других показателей крови.

Авторы также обнаружили снижение распространённости анемии после менопаузы.

Это важное уточнение к популярной идее о том, что менопауза означает исключительно ухудшение физиологических функций.

На самом деле организм переходит в другое состояние, и последствия такого перехода различаются для разных систем.

При этом повышение ферритина само по себе не всегда является благоприятным признаком: его уровень зависит также от воспаления, состояния печени и других факторов.

Почему эстрогены влияют на органы, не связанные с размножением

Чтобы понять масштаб обнаруженных изменений, необходимо отказаться от представления об эстрогенах исключительно как о гормонах репродуктивной системы.

Рецепторы эстрогенов присутствуют во многих тканях организма.

Через них гормональные сигналы участвуют в регуляции:

• обновления костной ткани;
• обмена холестерина и других липидов;
• состояния кровеносных сосудов;
• распределения жидкости и водно-солевого баланса;
• работы отдельных звеньев иммунной системы;
• некоторых процессов в нервной системе.

Поэтому снижение активности яичников потенциально меняет не один изолированный механизм, а условия работы целой сети взаимосвязанных систем.

При этом разные органы обладают неодинаковой чувствительностью к гормональным изменениям.

Например, костная ткань особенно чувствительна к снижению эстрогенов. Для некоторых показателей щитовидной железы исследователи, напротив, не обнаружили выраженного перехода.

Таким образом, речь не о том, что все органы одновременно начинают работать хуже.

Речь о системной физиологической перестройке, последствия которой зависят от функций и особенностей конкретной ткани.

Самое неожиданное: изменения могут начинаться за 15 лет до менопаузы

Вторая важная часть исследования касается времени начала гормональных изменений.

Традиционно основное внимание уделяется нескольким годам перед последней менструацией, когда появляются нерегулярные циклы и характерные симптомы перименопаузы.

Однако математическая реконструкция выявила признаки более ранней перестройки.

Авторы установили, что в средних популяционных траекториях:

• Антимюллеров гормон (АМГ): начинал снижаться ускоренными темпами примерно за 15 лет до последней менструации.
• Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ): демонстрировал ускоренный рост приблизительно за 14 лет.
• Эстрадиол: начинал снижаться быстрее примерно за 12 лет.

Это не означает, что у каждой женщины менопауза начинается за 15 лет до прекращения менструаций.

Исследователи обнаружили ранние изменения средних гормональных траекторий, а не универсальную последовательность событий, одинаковую для всех женщин.

Кроме того, метод не позволяет точно предсказать дату последней менструации у конкретного человека.

Тем не менее результат принципиально важен.

Он показывает, что биологические процессы, предшествующие менопаузе, могут развиваться значительно раньше появления очевидных клинических признаков.

И это меняет временные рамки, в которых исследователям следует изучать женское репродуктивное старение.

Гормональная терапия: почему изменения оказались менее выраженными

Отдельная часть работы посвящена менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

Исследователи сравнили показатели женщин, использовавших гормональные препараты, с показателями женщин, которые их не получали.

В американской базе они учитывали возраст, курение, социально-экономические характеристики, наличие диабета и другие факторы, способные влиять на результаты.

Обнаружилась интересная закономерность.

У женщин, получавших МГТ, многие лабораторные изменения, характерные для менопаузального перехода, были менее выраженными.

Особенно заметно это проявлялось в показателях:

• костной ткани;
• печени;
• почек и водно-электролитного обмена.

При этом эффект не был одинаковым для всех систем. Например, исследователи отмечали повышение С-реактивного белка — маркера воспаления — у некоторых женщин на гормональной терапии.

Такое повышение может быть связано, в частности, с влиянием пероральных эстрогенов на синтез белков в печени.

Главное ограничение заключается в том, что исследование не было рандомизированным клиническим испытанием гормональной терапии.

Женщины, которым назначают МГТ, могут отличаться от остальных состоянием здоровья, выраженностью симптомов, доступом к медицинской помощи и другими характеристиками.

Статистические методы позволяют уменьшить влияние части этих различий, но не устранить его полностью.

Поэтому результаты нельзя интерпретировать как доказательство того, что гормональная терапия предотвращает системное старение организма.

Сегодня МГТ прежде всего рассматривается как эффективный способ лечения определённых менопаузальных симптомов. Она также снижает потерю костной массы и риск переломов во время применения.

Решение о назначении зависит от возраста, времени после менопаузы, сопутствующих заболеваний, индивидуальных рисков и выбранной схемы лечения.

Новое исследование расширяет представление о возможных физиологических эффектах МГТ, но само по себе не меняет показания к её применению.

Почему «физиологический обрыв» нельзя понимать буквально

Название исследования звучит необычно: физиологический обрыв в момент последней менструации.

Однако именно здесь особенно важно правильно понять применённый метод.

Учёные не наблюдали непрерывно одних и тех же женщин на протяжении нескольких десятилетий, измеряя все показатели до и после менопаузы.

Вместо этого они использовали данные разных женщин и математически восстановили средние траектории изменений относительно момента последней менструации.

Полученные ступенеобразные переходы — результат статистического анализа популяционных данных.

Они не доказывают, что все показатели у каждой женщины резко изменяются в определённый день.

Более того, сам момент менопаузы в клинической практике обычно устанавливается ретроспективно — после 12 последовательных месяцев без менструации, если нет другой причины её отсутствия.

Последняя менструация служит удобной временной точкой для анализа, но не обязательно является непосредственным пусковым механизмом обнаруженных изменений.

Исследование также не доказывает, что каждый лабораторный сдвиг приводит к заболеванию.

Например, изменения липидного обмена могут иметь значение для сердечно-сосудистого риска, но один результат анализа не позволяет предсказать будущий инфаркт или инсульт.

Тем не менее авторы обнаружили, что после менопаузы распространённость ряда заболеваний, включая остеопороз, увеличивалась быстрее.

Для некоторых показателей сна и депрессивных симптомов изменения носили более временный характер.

Это позволяет предположить, что менопаузальный переход связан не только с новым уровнем отдельных лабораторных показателей, но и с изменением последующей динамики некоторых клинических состояний.

Для подтверждения причинно-следственных связей необходимы дальнейшие исследования.

Что это исследование меняет для женщин после 40 лет

Практическое значение работы заключается не в необходимости регулярно сдавать десятки гормональных и биохимических анализов.

Напротив, одна из главных ошибок при интерпретации подобных исследований — попытка превратить результаты популяционной статистики в универсальную программу обследования.

Например, рекомендации NICE не советуют использовать определение АМГ или эстрадиола для диагностики перименопаузы и менопаузы у женщин старше 45 лет с типичными симптомами.

Уровни гормонов могут существенно колебаться, а единичное измерение не всегда отражает происходящие изменения.

Новая работа не создаёт оснований для массового назначения анализов АМГ и ФСГ с целью предсказания даты менопаузы.

Однако она усиливает аргументы в пользу более широкого внимания к здоровью в этот период жизни.

При обсуждении менопаузы с врачом имеет смысл учитывать не только приливы, качество сна и изменения менструального цикла, но и другие факторы:

• Состояние костной ткани и индивидуальные факторы риска остеопороза.
• Артериальное давление и сердечно-сосудистый риск.
• Липидный обмен и показатели углеводного обмена при наличии показаний.
• Физическую активность, мышечную силу и поддержание костной массы.
• Качество сна, эмоциональное состояние и симптомы, влияющие на повседневную жизнь.

Какие именно обследования необходимы, определяется индивидуально.

При необычно раннем прекращении менструаций, особенно до 40 лет, требуется отдельная медицинская оценка.

И ещё один важный момент: естественная менопауза не является заболеванием.

Это нормальный биологический этап жизни. Но естественность процесса не означает, что его последствия не требуют внимания.