Учёные защитили мозг от разрушения, не удаляя белок, связанный с болезнью Альцгеймера

Эксперимент показал, что гибель нейронов можно замедлить, ограничив проникновение иммунных клеток в мозг, даже если патологические скопления тау-белка сохраняются

Почему накопление тау-белка ещё не объясняет гибель нейронов

При болезни Альцгеймера в мозге происходят два характерных процесса. Между нервными клетками накапливаются отложения бета-амилоида, а внутри нейронов образуются патологические скопления тау-белка.

В нормальных условиях тау помогает поддерживать внутреннюю структуру нервных клеток. Он взаимодействует с микротрубочками — своеобразными транспортными путями, по которым внутри нейрона перемещаются необходимые вещества.

При некоторых нейродегенеративных заболеваниях тау изменяет свою структуру, отделяется от микротрубочек и начинает образовывать агрегаты. Эти изменения нарушают работу нейронов и тесно связаны с постепенной утратой нервной ткани.

Заболевания, при которых патологический тау играет центральную роль, называют тауопатиями. К ним относятся болезнь Альцгеймера и некоторые формы лобно-височной дегенерации.

Однако между накоплением тау и гибелью нейронов существует важный пробел в понимании.

Патологический белок может присутствовать в мозге задолго до выраженной потери нервных клеток. При этом скорость нейродегенерации не всегда определяется исключительно количеством белковых отложений.

Возникает вопрос: что превращает накопление патологического тау в масштабное разрушение нервной ткани?

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе предположили, что одним из недостающих звеньев может быть иммунная система.

Когда защитники организма становятся участниками разрушения мозга

Иммунная система обычно защищает организм от инфекций и повреждённых клеток. Важную роль в этой защите играют Т-лимфоциты — специализированные иммунные клетки, способные распознавать угрозы и управлять воспалительными реакциями.

В норме проникновение иммунных клеток в ткань мозга строго регулируется.

Этому способствует гематоэнцефалический барьер — система клеток и сосудистых структур, ограничивающая обмен веществами и клетками между кровью и нервной тканью.

Но при нейродегенеративных заболеваниях характер взаимодействия мозга с иммунной системой меняется.

Ещё в 2023 году группа Дэвида Хольцмана показала в исследовании, опубликованном в Nature, что Т-лимфоциты могут проникать в мозг мышей с патологическим накоплением тау и способствовать нейродегенерации.

Особенно много этих клеток обнаруживалось в областях с выраженной тау-патологией.

Это изменило представление о последовательности событий.

Раньше иммунное воспаление нередко рассматривали преимущественно как реакцию на уже повреждённые нейроны. Новые результаты показали, что определённые иммунные клетки способны сами участвовать в развитии повреждения.

Но оставался принципиальный вопрос.

Каким образом Т-лимфоциты находят путь из кровотока в мозг?

Химический сигнал, который приводит иммунные клетки к нейронам

В новом исследовании учёные сосредоточились на системе молекулярной навигации иммунных клеток.

Когда ткани испытывают воспалительный стресс, они выделяют специальные сигнальные белки — хемокины.

Хемокины помогают иммунным клеткам определить, куда необходимо перемещаться.

Один из таких белков называется CXCL10.

Он взаимодействует с рецептором CXCR3, который присутствует на поверхности определённых активированных Т-лимфоцитов.

Рецептор можно представить как устройство, позволяющее клетке воспринимать химический сигнал окружающих тканей.

Когда в определённой области повышается концентрация CXCL10, иммунные клетки с рецептором CXCR3 получают сигнал, способствующий их перемещению в эту область.

Исследователи обнаружили, что в мозге мышей с тауопатией CXCL10 активно связан с астроцитами.

Астроциты — это вспомогательные клетки нервной системы. Они поддерживают работу нейронов, участвуют в регуляции химической среды мозга и реагируют на повреждения.

В эксперименте повышение CXCL10 сопровождалось накоплением Т-лимфоцитов в нервной ткани.

Дополнительные опыты показали, что удаление гена CXCL10 или гена его рецептора CXCR3 препятствовало проникновению Т-клеток в мозг после искусственно вызванного воспалительного сигнала.

Таким образом, исследователи установили важный механизм: система CXCL10–CXCR3 участвует в привлечении иммунных клеток к воспалённой нервной ткани.

Теперь предстояло проверить, можно ли использовать этот механизм для защиты нейронов.

Что произошло, когда учёные перекрыли путь иммунным клеткам

Для основного эксперимента использовали мышей с генетически обусловленной тауопатией.

Эти животные экспрессировали мутантный человеческий тау-белок P301S и человеческий вариант APOE4 — генетический фактор, связанный с повышенным риском болезни Альцгеймера у людей.

У таких мышей постепенно развиваются накопление патологического тау, воспалительные изменения и потеря нервной ткани.

Лечение начинали в возрасте шести месяцев, когда патологический тау уже присутствовал, но выраженная нейродегенерация ещё не сформировалась.

Животным вводили экспериментальное антитело, блокирующее рецептор CXCR3.

Инъекции проводили каждые пять дней на протяжении трёх с половиной месяцев.

Контрольная группа получала антитело, не блокирующее исследуемый рецептор.

После завершения эксперимента учёные изучили структуру мозга, количество иммунных клеток, содержание патологического тау и поведение животных.

Результаты оказались показательными.

Количество Т-лимфоцитов, проникших в ткань мозга, сократилось приблизительно на 50%.

Одновременно уменьшились признаки повреждения нейронов.

Особенно заметные изменения обнаружили в гиппокампе и прилегающих областях.

Гиппокамп — структура мозга, играющая ключевую роль в формировании и обработке воспоминаний. Именно его повреждение тесно связано с нарушениями памяти при болезни Альцгеймера.

У получавших антитело мышей потеря объёма гиппокампа и некоторых соседних областей была примерно на 40% меньше, чем у животных контрольной группы.

Это не означает, что объём мозга увеличился на 40% или что лечение восстановило уже погибшие нейроны.

Речь идёт об уменьшении степени атрофии — то есть о сохранении нервной ткани, которая в отсутствие вмешательства подвергалась более выраженному разрушению.

Дополнительно исследователи обнаружили снижение концентрации лёгкой цепи нейрофиламента в крови.

Этот белок высвобождается при повреждении нервных волокон и используется как биомаркер нейронального повреждения.

Сочетание анатомических и биохимических результатов свидетельствовало о защитном действии экспериментального вмешательства.

Самое неожиданное: тау остался, а повреждение уменьшилось

Главный результат исследования обнаружился при сравнении количества патологического тау.

Учёные ожидали выяснить, связано ли сохранение нейронов с уменьшением белковых отложений.

Но анализ показал, что лечение практически не изменило измеряемые уровни общего и фосфорилированного тау.

Количество растворимых и нерастворимых форм белка также существенно не различалось между экспериментальной и контрольной группами.

Получилась необычная картина.

Патологический тау продолжал накапливаться, но нервная ткань разрушалась значительно медленнее.

Именно здесь находится главный научный смысл работы.

Результаты предполагают, что накопление тау и гибель нейронов не являются полностью неразделимыми процессами.

Патологический белок может запускать последовательность изменений, в которой важную роль играет иммунная реакция.

Это не означает, что тау безвреден или что его больше не нужно рассматривать как терапевтическую мишень.

Исследователи не исключают, что блокирование CXCR3 могло изменить отдельные свойства тау, не выявленные применёнными методами.

Однако работа показывает, что между белковой патологией и нейродегенерацией существует потенциально доступное для лечения звено.

Почему иммунное вмешательство не просто подавило воспаление

Дополнительный анализ позволил уточнить, какие изменения происходили в иммунной системе мозга.

Исследователи обнаружили уменьшение количества активированных CD4+ Т-лимфоцитов определённого типа — Th1.

Эти клетки способны выделять интерферон-гамма, который усиливает некоторые воспалительные реакции.

Одновременно изменилось состояние CD8+ Т-лимфоцитов — клеток, участвующих в уничтожении инфицированных и повреждённых клеток.

Среди оставшихся в мозге CD8+ клеток увеличилась доля клеток с признаками терминального истощения.

В иммунологии этим термином обозначают функциональное состояние, при котором Т-лимфоциты теряют часть способности поддерживать активный иммунный ответ.

При этом лечение не выключило воспалительную реакцию мозга полностью.

Многие показатели активности микроглии и астроцитов оставались повышенными.

Микроглия — собственные иммунные клетки центральной нервной системы, которые контролируют состояние окружающих тканей и реагируют на повреждения.

Однако после блокирования CXCR3 уменьшилось количество клеток микроглии, экспрессирующих молекулы MHC-II.

Эти молекулы участвуют в представлении антигенов иммунной системе и взаимодействии с Т-лимфоцитами.

Полученные данные позволяют предположить, что терапия нарушала определённую цепь взаимодействий между Т-клетками и клетками мозга, а не просто подавляла все воспалительные процессы.

Это важно, поскольку полное подавление иммунитета может быть опасным, особенно при длительном лечении пожилых пациентов.

Впрочем, насколько избирательным и безопасным окажется блокирование CXCR3 у человека, пока неизвестно.

Улучшилась ли память у животных

Исследователи проверяли не только состояние нервной ткани, но и поведение мышей.

В одном из тестов животным сначала показывали два одинаковых предмета, а затем заменяли один из них новым.

Мыши с сохранной способностью распознавать знакомые объекты обычно уделяют больше внимания новому предмету.

После лечения антителом животные с тауопатией демонстрировали более выраженный интерес к новому объекту по сравнению с контрольной группой.

Это свидетельствовало об улучшении одного из аспектов когнитивной функции.

Однако результаты других поведенческих испытаний были менее определёнными.

В тесте с Y-образным лабиринтом существенных различий между группами не обнаружили. Не было убедительного улучшения и в тесте условного страха.

Поэтому утверждать, что экспериментальное лечение полностью восстановило память, нельзя.

Корректнее говорить о частичном улучшении отдельных когнитивных показателей на фоне уменьшения нейродегенерации.

Почему лекарству может не понадобиться проникать внутрь мозга

У исследования есть ещё одна особенность, важная для разработки лекарств.

Многие потенциальные препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний сталкиваются с проблемой гематоэнцефалического барьера.

Крупные молекулы, включая большинство антител, плохо проникают из крови непосредственно в нервную ткань.

Из-за этого создание препаратов, способных воздействовать на процессы внутри мозга, представляет серьёзную фармацевтическую задачу.

Но в новом эксперименте антитело против CXCR3 действовало преимущественно на иммунные клетки, находившиеся за пределами нервной ткани или вблизи её границ.

Исследователи обнаружили связывание антитела с Т-клетками около сосудов и структур, окружающих мозг, но не выявили аналогичного связывания с Т-клетками глубоко внутри мозговой ткани.

Получается, что для уменьшения повреждения нейронов не обязательно доставлять антитело непосредственно к патологическим скоплениям тау.

Можно попытаться изменить поведение иммунных клеток ещё до того, как они проникнут в мозг.

Если этот принцип подтвердится у людей, он потенциально упростит разработку некоторых нейропротективных препаратов.

Однако возможность действовать за пределами мозга сама по себе не гарантирует безопасность лечения.

Чем этот подход отличается от существующих препаратов против болезни Альцгеймера

Современные лекарственные разработки при болезни Альцгеймера во многом сосредоточены на патологических белках.

В частности, леканемаб и донанемаб представляют собой моноклональные антитела, направленные против бета-амилоида.

Они способны уменьшать амилоидную нагрузку и умеренно замедлять клиническое ухудшение у определённых групп пациентов с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера.

Но эти препараты не предназначены для непосредственного блокирования проникновения Т-лимфоцитов в мозг.

Новый подход воздействует на другой этап патологического процесса.

Его потенциальная задача — уменьшить повреждение нейронов, связанное с иммунной реакцией на фоне уже существующей тау-патологии.

Теоретически такая стратегия могла бы дополнять методы лечения, направленные на амилоид или тау.

Однако это пока исследовательская гипотеза.

Ни сочетание блокады CXCR3 с антиамилоидными препаратами, ни её самостоятельная эффективность при болезни Альцгеймера у человека в данной работе не проверялись.

Более того, эксперимент проводился на модели тауопатии, а не на модели, полностью воспроизводящей сочетание амилоидной и тау-патологии, характерное для болезни Альцгеймера.

Это существенно ограничивает возможность прямого переноса результатов на пациентов.

Что ещё необходимо выяснить перед испытаниями на людях

Несмотря на убедительные экспериментальные результаты, до клинического применения остаётся несколько принципиальных вопросов.

Первый касается различий между мышами и людьми.

Иммунная система человека сложнее, а болезнь Альцгеймера развивается десятилетиями и включает множество взаимосвязанных патологических процессов.

Неизвестно, будет ли блокирование CXCR3 оказывать сопоставимое действие в человеческом мозге.

Второй вопрос связан со временем начала лечения.

В эксперименте антитело вводили до развития выраженной потери нейронов.

Поэтому пока нельзя утверждать, что такая терапия поможет пациентам с уже сформировавшейся деменцией или сможет восстановить утраченную нервную ткань.

Третий вопрос — безопасность.

CXCR3 участвует в нормальной работе иммунной системы, включая перемещение активированных Т-лимфоцитов к участкам инфекционного воспаления.

Длительное блокирование этого рецептора потенциально может нарушать защиту организма от патогенов.

Авторы исследования специально подчёркивают необходимость учитывать этот риск.

Наконец, остаётся открытым вопрос о точном механизме повреждения нейронов.

Исследование показывает, что проникновение определённых Т-клеток способствует нейродегенерации.

Но пока не установлено окончательно, какие клетки непосредственно вызывают гибель нейронов: сами Т-лимфоциты, активированная ими микроглия или несколько взаимодействующих клеточных популяций.

Для дальнейшего развития подхода необходимо подтвердить механизм на человеческих клеточных моделях, изучить безопасность длительной блокады CXCR3 и определить, какие пациенты потенциально могли бы получить наибольшую пользу.