Рош инвестирует в ZW209 — новый подход к иммунотерапии рака лёгкого

Roche и Zymeworks: сделка до $813 млн ради нового механизма иммунотерапии рака лёгкого

Рош инвестирует в ZW209 ещё до появления клинических результатов

Соглашение предусматривает передачу Roche исключительных глобальных прав на разработку и коммерциализацию ZW209. При этом Zymeworks продолжит участвовать в начальном клиническом исследовании, которое будет финансироваться швейцарским партнёром.

Финансовая структура сделки отражает высокий риск разработки нового онкологического препарата.

Zymeworks получит:

• $55 млн первоначального платежа после выполнения условий закрытия сделки.
• $40 млн при начале исследования фазы 1b.
• До $718 млн дополнительных платежей при достижении предусмотренных договором результатов разработки и коммерциализации.
• Ступенчатые роялти от будущих мировых продаж препарата, если он получит разрешение на применение.

Таким образом, $813 млн — не сумма, которую Roche немедленно перечисляет разработчику. Это максимальный объём предусмотренных фиксированных и условных платежей. Значительная часть средств будет выплачена только при успешном продвижении программы. Роялти в указанную сумму не входят.

Сделка также должна пройти предусмотренные американским антимонопольным законодательством процедуры проверки.

Генеральный директор Zymeworks Кеннет Галбрейт сообщил Reuters, что Roche решила заключить соглашение до появления клинических данных об эффективности ZW209. Основанием для интереса стала технологическая конструкция препарата, использующая три специфических взаимодействия с клеточными белками.

Такой подход характерен для современной биофармацевтической отрасли. Небольшая исследовательская компания создаёт новую молекулу и подтверждает её биологическую активность, а крупный партнёр принимает на себя значительную часть расходов и рисков клинической разработки.

Но именно ранняя стадия ZW209 делает эту сделку особенно показательной. Roche приобретает права не на лекарство с установленной эффективностью, а на возможность проверить перспективную иммунологическую гипотезу.

Почему мишень DLL3 стала важной для лечения мелкоклеточного рака лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого составляет приблизительно 15% случаев рака лёгкого. Это агрессивная нейроэндокринная опухоль, клетки которой быстро размножаются и способны рано распространяться за пределы первичного очага.

Одна из главных проблем лечения — высокая вероятность прогрессирования заболевания после первоначального ответа на химиотерапию.

Поэтому разработчики лекарств ищут признаки, позволяющие иммунной системе точнее распознавать опухолевые клетки.

Одним из таких признаков стал белок DLL3.

Он обнаруживается на поверхности клеток многих мелкоклеточных опухолей лёгкого, тогда как в большинстве нормальных тканей его поверхностная экспрессия сравнительно невелика. Это различие позволяет рассматривать DLL3 как мишень для направленной противоопухолевой терапии.

Особенно важно, что клиническая пригодность этой мишени уже подтверждена другим препаратом.

Компания Amgen разработала тарлатамаб (tarlatamab) — биспецифическое антитело, которое одновременно связывается с DLL3 на опухолевой клетке и CD3 на иммунной Т-клетке.

В результате две клетки сближаются, а Т-клетка получает сигнал, запускающий уничтожение опухолевой клетки.

В ноябре 2025 года FDA предоставило тарлатамабу полноценное регистрационное одобрение для лечения взрослых пациентов с распространённым мелкоклеточным раком лёгкого после прогрессирования заболевания на фоне или после химиотерапии препаратами платины. В мае 2026 года препарат получил разрешение на применение в Европейском союзе.

Основанием стали результаты рандомизированного исследования III фазы DeLLphi-304 с участием 509 пациентов.

Медиана общей выживаемости составила:

• 13,6 месяца при лечении тарлатамабом.
• 8,3 месяца при применении химиотерапии, выбранной исследователем из предусмотренных протоколом вариантов.

Отношение рисков смерти составило 0,60, что соответствовало снижению относительного риска смерти на 40% в исследовании.

Это принципиально важный результат. DLL3 перестал быть исключительно экспериментальной мишенью: воздействие на него уже продемонстрировало способность увеличивать продолжительность жизни пациентов.

Однако успех тарлатамаба не означает, что возможностей для дальнейшего совершенствования терапии больше нет.

Три механизма связывания вместо двух: научная идея ZW209

ZW209 принадлежит к новому поколению триспецифических белковых препаратов, привлекающих Т-клетки к опухоли.

В отличие от биспецифического тарлатамаба, который взаимодействует с двумя белками, ZW209 рассчитан на одновременное связывание трёх молекулярных мишеней:

• DLL3 — белка на поверхности опухолевой клетки.
• CD3 — компонента комплекса, через который Т-клетка получает основной сигнал активации.
• CD28 — рецептора, обеспечивающего дополнительный стимулирующий сигнал для иммунной клетки.

Именно CD28 составляет центральное отличие разработки Zymeworks.

Для полноценного иммунного ответа Т-клетке часто требуется не только сигнал распознавания мишени, но и дополнительная стимуляция. CD28 участвует в механизмах, поддерживающих активацию, размножение и функциональную устойчивость Т-клеток.

ZW209 спроектирован так, чтобы обеспечить оба сигнала в непосредственной близости от опухолевой клетки.

Предполагается, что дополнительная стимуляция CD28 позволит Т-клеткам не просто уничтожать отдельные опухолевые клетки, но и дольше сохранять противоопухолевую активность.

Это особенно интересно для солидных опухолей, где иммунные клетки нередко постепенно теряют способность эффективно работать под воздействием опухолевого микроокружения.

Однако усиление иммунного ответа создаёт самостоятельную проблему: чрезмерная активация Т-клеток способна вызвать опасную системную воспалительную реакцию.

Поэтому конструкция ZW209 предусматривает условное вовлечение CD28. Разработчики стремились обеспечить взаимодействие CD3 и CD28 на одной Т-клетке и ограничить дополнительную стимуляцию ситуациями, когда препарат одновременно распознаёт опухолевую мишень.

Такой принцип должен уменьшать вероятность нежелательной активации иммунных клеток вне опухоли.

Доклинические результаты обещают устойчивый ответ, но не доказывают его

На ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака AACR в 2025 году Zymeworks представила результаты изучения ZW209 на клеточных и животных моделях.

Эксперименты показали усиление размножения и сохранения функциональной активности Т-клеток, а также более продолжительное уничтожение опухолевых клеток по сравнению с использованными биспецифическими препаратами сравнения.

В моделях, позволяющих многократно подвергать иммунные клетки воздействию опухолевых клеток, ZW209 демонстрировал способность поддерживать цитотоксическую активность. Под цитотоксичностью понимается способность иммунной клетки повреждать и уничтожать клетку-мишень.

Разработчики также исследовали возможность системного высвобождения воспалительных молекул, называемых цитокинами. В представленных моделях препарат не вызывал выраженной активации иммунитета независимо от присутствия опухолевой мишени.

В доклинических исследованиях на животных были получены предварительно благоприятные данные о переносимости.

Эти результаты объясняют интерес Roche, но не позволяют утверждать, что ZW209 безопаснее или эффективнее тарлатамаба.

Есть несколько причин.

Во-первых, лабораторная модель не воспроизводит всей сложности иммунной системы человека.

Во-вторых, условия эксперимента существенно отличаются от лечения пациентов, которые уже получали несколько линий противоопухолевой терапии.

В-третьих, усиление цитотоксичности не обязательно означает увеличение общей выживаемости. Препарат может эффективно уничтожать опухолевые клетки в эксперименте, но одновременно вызывать токсичность, ограничивающую его применение.

Поэтому пока корректно говорить о перспективной доклинической активности, а не о доказанном терапевтическом превосходстве.

Главная неопределённость — безопасность дополнительной стимуляции CD28

Иммунотерапия, непосредственно активирующая Т-клетки, уже продемонстрировала способность вызывать серьёзные осложнения.

Наиболее важные среди них — синдром высвобождения цитокинов и неврологическая токсичность.

Синдром высвобождения цитокинов возникает, когда чрезмерная иммунная активация приводит к массовому выделению воспалительных сигнальных молекул. В тяжёлых случаях это сопровождается высокой температурой, снижением артериального давления, нарушением дыхания и работы внутренних органов.

Неврологические осложнения могут включать нарушения сознания и другие проявления поражения нервной системы.

Эти риски хорошо известны на примере тарлатамаба. Его американская инструкция содержит наиболее серьёзное предупреждение FDA о возможном развитии синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, включая синдром ICANS, связанный с активацией иммунных эффекторных клеток.

Это не означает, что ZW209 обязательно будет обладать аналогичным профилем нежелательных реакций. Его безопасность ещё только предстоит установить.

Тем не менее добавление стимулирующего взаимодействия с CD28 одновременно создаёт потенциальное терапевтическое преимущество и новую область неопределённости.

Именно поэтому ранняя клиническая разработка должна показать, удаётся ли отделить полезную локальную активацию Т-клеток от опасного системного иммунного ответа.

Технологическая сложность молекулы сама по себе не гарантирует такого разделения.

Первые исследования ZW209 должны определить границы допустимой иммунной активации

К 23 октября 2026 года Zymeworks получила разрешение FDA на начало клинических исследований ZW209 в рамках заявки на исследуемый препарат.

Компания объявила о запуске международного открытого многоцентрового исследования I фазы. По словам Кеннета Галбрейта, включение первого пациента ожидается до конца 2026 года.

В исследовании планируется изучать ZW209 у взрослых пациентов с отдельными видами распространённых солидных опухолей, включая мелкоклеточный рак лёгкого и другие нейроэндокринные опухоли, экспрессирующие DLL3.

Начальная часть исследования, фаза 1a, будет посвящена безопасности, переносимости, фармакокинетике и поиску подходящего диапазона доз. Фармакокинетика показывает, как изменяется концентрация препарата в организме после введения.

Предусмотрено также предварительное изучение противоопухолевой активности.

Zymeworks будет проводить этот этап совместно с Roche, которая возьмёт на себя финансирование. Последующую глобальную клиническую разработку возглавит Roche.

Начало фазы 1b станет отдельным финансовым событием: оно предусматривает дополнительный платёж Zymeworks в размере $40 млн.

В дальнейшем исследователям предстоит выяснить, какие дозы обеспечивают приемлемый баланс активности и токсичности, как долго сохраняется ответ на лечение и зависит ли результат от выраженности DLL3 на опухолевых клетках.

Вопрос о преимуществе перед тарлатамабом потребует самостоятельных клинических доказательств. Сравнение доклинических экспериментов с результатами рандомизированных исследований другого препарата не может заменить прямую оценку эффективности у пациентов.

Пациентам пока не предлагают новое лечение, но формируется следующий этап терапии

Непосредственных изменений в клинической практике соглашение Roche и Zymeworks не создаёт.

ZW209 остаётся экспериментальным препаратом без подтверждённой клинической эффективности и регистрационного разрешения на применение.

Потенциальное значение программы связано прежде всего с пациентами, у которых мелкоклеточный рак лёгкого прогрессирует после стандартного лечения. В перспективе область исследований может охватить и другие нейроэндокринные опухоли с экспрессией DLL3.

При этом DLL3 не является универсальной мишенью для всех разновидностей рака лёгкого. Возможность применения подобных препаратов определяется биологическими особенностями опухоли, а не только органом, в котором она возникла.

Для клинической онкологии развитие этого направления ставит несколько новых вопросов.

Можно ли за счёт дополнительного сигнала CD28 увеличить продолжительность противоопухолевого ответа? Удастся ли сохранить приемлемую безопасность? Потребуется ли специальное определение уровня DLL3 для отбора пациентов? Возможно ли использовать подобные препараты раньше, чем сегодня применяются существующие средства?

Ответы будут зависеть от результатов клинических исследований.

Для фармацевтической отрасли сделка показывает переход от простой идентификации опухолевой мишени к проектированию более сложных механизмов управления иммунным ответом.

Именно такие молекулы создают новые возможности для биотехнологических компаний, но одновременно увеличивают значение ранней оценки безопасности, правильного выбора дозы и строгой проверки клинических преимуществ.