Химики ускорили синтез молекул для лекарств с помощью света

Свет вместо драгоценных металлов: новый метод ускоряет синтез молекул для разработки лекарств

Почему пространственная форма молекулы настолько важна для лекарств

В современной фармацевтической химии биологическая активность вещества определяется не только тем, из каких атомов оно состоит, но и тем, как эти атомы расположены в пространстве.

Иногда две молекулы имеют совершенно одинаковую химическую формулу и одинаковые связи между атомами, но заметно различаются по своим биологическим свойствам. Причина заключается в геометрии молекулы, которая может определять способность вещества взаимодействовать с белками, ферментами и другими клеточными структурами.

Стильбены представляют собой соединения, содержащие два ароматических кольца, соединенных фрагментом с двойной углерод-углеродной связью. В зависимости от взаимного расположения колец существуют две основные геометрические формы: транс-стильбен и цис-стильбен.

В современной химической номенклатуре эти формы также обозначаются как E- и Z-изомеры соответственно.

В транс-форме два ароматических кольца находятся по разные стороны двойной связи. В цис-форме они располагаются по одну сторону.

Это различие кажется небольшим, но для взаимодействия с биологическими мишенями оно может оказаться решающим.

Проблема заключается в том, что транс-форма обычно термодинамически устойчивее, тогда как получение менее устойчивого цис-изомера нередко требует специальных методов синтеза.

Поэтому химикам важно научиться не просто получать нужную молекулу, а эффективно управлять ее пространственной конфигурацией.

Фотохимический реактор превращает транс-стильбены в цис-стильбены за минуты

27 октября 2026 года ННГУ сообщил о разработке метода, позволяющего превращать более распространенные транс-стильбены в соответствующие цис-изомеры с использованием света.

Результаты исследования были опубликованы еще 2 октября в международном рецензируемом журнале Organic Chemistry Frontiers. Статья получила название Photoorganocatalytic E → Z isomerization of stilbenes in continuous-flow.

Среди ее авторов — Егор Боронин, Илья Воробьев, Аделина Ушакова, Александр Нючев и другие исследователи. В работе участвовали специалисты российских научных организаций, Института Вейцмана в Израиле, Аделаидского университета в Австралии и Амстердамского университета в Нидерландах.

Технология объединяет два подхода: фотокатализ и непрерывный проточный синтез.

Фотокатализ означает использование света для запуска или ускорения химического превращения при участии специального вещества — фотокатализатора.

В обычных условиях двойная связь между атомами углерода препятствует свободному вращению фрагментов молекулы. Световое возбуждение меняет энергетическое состояние системы и позволяет осуществить геометрическую перестройку, которая была бы затруднена в основном состоянии молекулы.

В разработанном методе органический фотокатализатор поглощает энергию света и передает ее исходной молекуле стильбена.

Авторы установили, что ключевую роль играет перенос энергии через триплетное возбужденное состояние — особое электронное состояние, которое позволяет молекуле пройти путь изменения конфигурации.

После возвращения в основное состояние часть молекул оказывается уже в цис-форме.

Выбор фотокатализатора и условий облучения позволяет направлять процесс преимущественно к образованию нужного изомера.

Вторая составляющая технологии — проточный микрореактор.

Вместо того чтобы облучать большую емкость с реакционной смесью, раствор непрерывно пропускают через систему тонких трубок, расположенных рядом с источником света.

Такая конструкция решает одну из фундаментальных проблем фотохимии: свет плохо проникает в глубину больших объемов раствора, особенно если смесь интенсивно поглощает излучение.

В тонких каналах расстояние, которое должен пройти свет, значительно меньше. Поэтому молекулы получают более равномерное облучение, а продолжительность воздействия можно точно регулировать скоростью потока.

В результате время химического превращения сокращается до нескольких минут.

Всего 0,1% катализатора: в чем заключается достижение исследователей

Оригинальная научная публикация содержит важную техническую характеристику, не получившую подробного объяснения в новостном сообщении.

Авторы использовали органический фотокатализатор 3DPAFIPN в количестве всего 0,1 мол.% относительно исходного соединения.

Это означает, что приблизительно на тысячу молекул исходного вещества приходится одна молекула катализатора.

Столь небольшая каталитическая загрузка особенно интересна для фармацевтического синтеза, где стоимость реагентов и сложность последующей очистки способны существенно влиять на экономику процесса.

По сообщению университета, исследователи получили 26 различных цис-стильбенов. Для ряда соединений выход целевого продукта достигал 80% и более.

Здесь необходимо различать несколько химических показателей.

Выход реакции показывает, сколько целевого продукта удалось получить относительно теоретически возможного количества.

Селективность характеризует предпочтительное образование нужного соединения по сравнению с другими продуктами или изомерами.

А производительность процесса отражает количество вещества, получаемое за определенное время.

Эти характеристики связаны между собой, но не взаимозаменяемы.

Высокий выход и короткое время пребывания раствора в реакторе еще не означают, что установка способна производить большие количества вещества в промышленных масштабах.

Авторы научной статьи сообщают о высокой селективности образования Z-изомеров и возможности увеличения масштаба процесса без изменения концентрации катализатора.

В сообщении ННГУ также отмечается возможность многократного использования органического фотокатализатора.

Это важные технологические преимущества, хотя для полной оценки производственной эффективности необходимы данные о количестве продукта за единицу времени, расходе растворителя, энергии и стоимости очистки.

Отказ от рутения и иридия снижает одну из проблем фармацевтического производства

Традиционные методы фотокаталитического превращения транс-изомеров в цис-изомеры могут использовать комплексы переходных металлов, включая рутений и иридий.

Эти металлы дороги, а присутствие их остатков в фармацевтическом веществе требует особого внимания.

Для лекарственного производства проблема заключается не только в стоимости катализатора.

После завершения реакции нужно подтвердить, что потенциально опасные примеси удалены или присутствуют в допустимых количествах.

Международное руководство ICH Q3D(R2), применяемое при оценке элементных примесей в лекарственных препаратах, устанавливает подходы к контролю таких загрязнений с учетом токсичности элементов и пути введения лекарства.

Поэтому замена металлического фотокатализатора органическим способна упростить отдельные этапы технологического процесса.

Но отсутствие металлического катализатора не означает автоматического получения фармацевтически чистого продукта.

Органический фотокатализатор, побочные продукты реакции и остатки растворителей тоже необходимо контролировать и при необходимости удалять.

Соответственно, потенциальная экономия возникает не только за счет цены катализатора, но и благодаря возможности уменьшить сложность очистки. Ее реальный размер должен определяться экспериментально для конкретного производственного процесса.

Комбретастатин А4 показывает, почему цис-конфигурация важна для онкологии

Один из наиболее показательных примеров биологического значения цис-стильбенов — комбретастатин А4.

Это природное соединение, первоначально выделенное из африканского растения Combretum caffrum, привлекло внимание исследователей благодаря выраженной противоопухолевой активности в экспериментальных моделях.

Комбретастатин А4 воздействует на тубулин — белок, из которого формируются микротрубочки, важнейшие элементы внутренней структуры клетки.

Микротрубочки участвуют в клеточном делении, перемещении внутриклеточных компонентов и поддержании формы клетки.

Соединение связывается с тубулином в области, известной как участок связывания колхицина, и препятствует нормальной сборке микротрубочек.

Это может нарушать деление опухолевых клеток. Кроме того, производные комбретастатина исследуются как вещества, способные повреждать сосудистую сеть опухоли.

Особенно важно, что противоопухолевая активность таких соединений тесно связана с их пространственной структурой.

Еще ранние экспериментальные исследования показали, что цис-аналоги комбретастатина могут значительно эффективнее взаимодействовать с тубулином, чем соответствующие транс-изомеры.

Именно поэтому управление геометрией двойной связи имеет непосредственное значение для разработки новых противоопухолевых молекул.

Обзор, опубликованный в Bioorganic Chemistry в 2024 году, рассматривает многочисленные производные комбретастатина А4, их синтез, взаимодействие с тубулином и ограничения возможного клинического применения.

Одной из проблем самого комбретастатина А4 является склонность к геометрической изомеризации, способной снижать биологическую активность. Другая трудность связана с физико-химическими свойствами вещества, включая ограниченную растворимость в воде.

Поэтому исследователи разрабатывают структурно модифицированные аналоги и производные, в том числе соединения с более устойчивой пространственной конфигурацией.

Однако принципиально важно не смешивать эти исследования с результатами новой фотохимической разработки.

Получение цис-стильбенов не означает создания готового противоопухолевого препарата.

Новая работа посвящена химическому синтезу. Она сама по себе не подтверждает противоопухолевую эффективность, безопасность или клиническую перспективность полученных соединений.

Фотохимический синтез уже развивается: в чем новизна метода ННГУ

Использование света и проточных реакторов для изменения геометрии органических молекул не является принципиально новой идеей.

Еще в 2015 году исследователи из Германии Дэвид Фабри, Мерия Ронге и Магнус Рюпинг опубликовали в Chemistry — A European Journal работу, посвященную фотокаталитической E-Z-изомеризации алкенов.

Они продемонстрировали возможность использования видимого света, непрерывного проточного режима и повторного применения катализатора, удерживаемого в ионной жидкости.

Таким образом, международные исследования уже более десяти лет развивают подходы, позволяющие сочетать фотохимические превращения с непрерывным производственным процессом.

Новизна работы группы Александра Нючева заключается не в самом факте использования света, а в сочетании нескольких характеристик: органического фотокатализатора без драгоценных металлов, крайне низкой каталитической загрузки, короткого времени реакции и применимости к широкому набору производных стильбена.

Это хорошо соответствует общему направлению развития современной промышленной химии.

В обзоре Continuous Flow Technology Enabling Photochemistry, опубликованном в 2025 году исследователями Университетского колледжа Дублина, проточная фотохимия рассматривается как способ улучшения селективности, безопасности и масштабируемости химических процессов.

Авторы обзора подчеркивают, что современные светодиодные источники света и микрореакторы позволяют преодолеть часть физических ограничений классических фотохимических реакций.

Но дальнейшее промышленное применение зависит от расхода растворителей, энергетической эффективности, конструкций реакторов и возможности экономичного масштабирования.

Поэтому результат ННГУ следует рассматривать как развитие уже сформировавшегося международного технологического направления, а не как появление совершенно нового класса химических реакций.

Минуты вместо часов еще не гарантируют промышленной экономии

В сообщении университета говорится об ускорении синтеза в десятки раз по сравнению с применявшимися подходами.

Это существенный результат для конкретного химического превращения. Однако перенос такого преимущества на весь процесс изготовления лекарства был бы преждевременным.

Фармацевтическое производство включает многочисленные операции: подготовку сырья, химические превращения, разделение веществ, очистку, контроль качества и получение конечной лекарственной формы.

Если одна реакция стала значительно быстрее, общая продолжительность производства может сократиться гораздо скромнее.

Кроме того, фотохимические процессы сталкиваются с собственными ограничениями.

Для промышленного применения необходимо обеспечить стабильное облучение больших потоков вещества, контролировать температуру, предотвращать загрязнение и засорение каналов, а также поддерживать постоянное качество продукта при длительной работе.

Увеличение производительности может потребовать параллельного подключения нескольких реакторов вместо простого увеличения диаметра трубок.

Отдельный вопрос — устойчивость полученных цис-изомеров при хранении и дальнейших химических превращениях.

Не менее важны стоимость органического фотокатализатора, эффективность его повторного использования и возможность отделения от продукта.

Пока опубликованные сведения позволяют говорить о перспективности лабораторной технологии и ее потенциальной масштабируемости, но не о подтвержденном снижении себестоимости промышленного производства на определенную величину.

Для такой оценки потребуются сравнительные технологические и экономические исследования.

Более доступный синтез способен расширить поиск новых лекарственных молекул

Наиболее близкая область практического применения разработки — исследовательские лаборатории и подразделения фармацевтических компаний, занимающиеся поиском новых биологически активных соединений.

На ранних этапах разработки лекарств химики нередко создают десятки или сотни близких по структуре молекул, чтобы изучить, как небольшие химические изменения влияют на активность, селективность и токсичность.

Если синтез определенной пространственной формы сложен или дорог, число доступных для изучения соединений может оказаться ограниченным.

Более удобный метод получения цис-стильбенов способен расширить набор веществ, которые можно синтезировать и проверять в биологических экспериментах.

Это особенно актуально для изучения соединений, взаимодействующих с тубулином, а также других направлений медицинской химии, где молекулярная геометрия определяет биологические свойства.

В более долгосрочной перспективе технология может заинтересовать производителей специализированных химических промежуточных продуктов.

Однако ее ценность будет различаться для разных классов веществ. Не всякая молекула, содержащая стильбеновый фрагмент, обладает полезной биологической активностью, и не для любого препарата именно стадия получения цис-изомера является основным технологическим ограничением.

Следующим этапом должны стать проверка метода на более сложных молекулах, повышение производительности реакторов, длительные испытания устойчивости процесса и полноценное сравнение затрат с альтернативными маршрутами синтеза.