Бреловитуг при гепатите D: два испытания III фазы и перспективы лечения

Бреловитуг подтвердил эффективность против гепатита D во втором исследовании III фазы: Mirum готовится к регистрации в США

Гепатит D остается одной из наиболее опасных вирусных инфекций печени

Гепатит D имеет необычную биологическую особенность: вызывающий его вирус HDV не способен поддерживать полноценный инфекционный цикл без вируса гепатита B (HBV).

Для формирования новых инфекционных частиц HDV использует поверхностный антиген вируса гепатита B — белок HBsAg. Без этой оболочки вирус D не может эффективно распространяться и заражать новые клетки печени.

По оценке Всемирной организации здравоохранения, хронической инфекцией HDV страдают около 12 млн человек, или приблизительно 5% людей с хроническим гепатитом B.

Сочетанная инфекция HBV и HDV связана с более быстрым прогрессированием фиброза, повышенным риском цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы — наиболее распространенной формы первичного рака печени.

Сложность лечения заключается в том, что стандартное подавление репликации HBV не обязательно устраняет активность HDV. Вирус D способен продолжать размножение внутри инфицированных клеток, используя сохраняющийся источник поверхностного антигена гепатита B.

Именно эта зависимость HDV от HBsAg стала основой разработки бреловитуга.

Бреловитуг воздействует на вирусную оболочку, а не на внутриклеточную репликацию

Бреловитуг (brelovitug, BJT-778) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1, разработанное для связывания с поверхностным антигеном HBsAg.

Моноклональные антитела — это белковые молекулы, способные избирательно распознавать определенную структуру. В данном случае мишенью служит компонент оболочки, который необходим вирусу гепатита D для распространения.

По замыслу разработчиков, бреловитуг должен нейтрализовать и способствовать удалению вирусных частиц HBV и HDV из кровотока, а также уменьшать количество субвирусных частиц, содержащих HBsAg.

Последние представляют собой структуры, состоящие преимущественно из компонентов вирусной оболочки. Они не содержат полноценного вирусного генома, но могут присутствовать в крови в значительных количествах.

Такой подход отличается от прямого подавления внутриклеточных процессов репликации вируса.

Бреловитуг действует преимущественно на внеклеточном этапе инфекционного цикла. Связывая поверхностный антиген, антитело потенциально ограничивает распространение вируса между клетками печени.

Однако уменьшение количества циркулирующих вирусных частиц само по себе не означает уничтожения всех внутриклеточных резервуаров HBV или окончательного излечения от гепатита D.

AZURE-4: вирусологический ответ достигнут более чем у 95% пациентов

10 ноября 2026 года Mirum Pharmaceuticals представила основные результаты международного исследования AZURE-4.

В исследование включили 113 пациентов с хроническим гепатитом D, ранее не получавших специфическую терапию HDV.

Участников случайным образом распределили между тремя группами:

• Бреловитуг 300 мг подкожно один раз в неделю.
• Бреловитуг 900 мг подкожно один раз в четыре недели.
• Группа отсроченного лечения, в которой терапию начинали после 12-недельного периода наблюдения.

Популяция исследования отличалась значительной тяжестью заболевания. У 53% участников уже имелся цирроз печени, примерно у половины исходная вирусная нагрузка превышала 1 млн международных единиц РНК HDV на миллилитр, а средний уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) составлял 122 Ед/л.

АЛТ — фермент, концентрация которого в крови часто увеличивается при повреждении клеток печени. Его нормализация рассматривается как один из показателей уменьшения активности заболевания.

Первичной конечной точкой исследования была комбинация двух критериев: выраженное снижение вирусной нагрузки и нормализация АЛТ.

Через 24 недели лечения комбинированный ответ был зарегистрирован:

• у 59% пациентов при введении 300 мг еженедельно;
• у 44% пациентов при введении 900 мг каждые четыре недели;
• у 0% участников группы отсроченной терапии в соответствующем контрольном сравнении.

Различия между активными группами и группой сравнения были статистически значимыми.

При этом показатели собственно вирусологического ответа оказались существенно выше: 95% и 96% соответственно.

Для признания вирусологического ответа требовалось снижение количества РНК HDV не менее чем в 100 раз от исходного уровня либо достижение установленного лабораторного критерия очень низкой или неопределяемой вирусной нагрузки.

Однако полностью неопределяемая РНК HDV на 24-й неделе наблюдалась только у 14% участников еженедельной группы и 11% пациентов, получавших препарат каждые четыре недели.

Это важное различие: высокая частота вирусологического ответа не равнозначна исчезновению вируса из крови у подавляющего большинства пациентов.

Два исследования III фазы показали сходные результаты

В сентябре 2026 года Mirum уже сообщала об успешном завершении основной оценки эффективности в исследовании AZURE-1.

Тогда комбинированная конечная точка была достигнута у 56% пациентов в группе еженедельного введения 300 мг и у 45% участников, получавших 900 мг каждые четыре недели.

В AZURE-4 соответствующие результаты составили 59% и 44%.

Близость показателей в двух независимых исследованиях усиливает аргументацию в пользу воспроизводимости действия препарата.

При этом еженедельная схема демонстрировала более высокую частоту комбинированного ответа, несмотря на сопоставимое подавление вирусной нагрузки.

Такое расхождение может отражать различия в динамике восстановления функции печени, исходных характеристиках пациентов или устойчивости биохимического ответа.

Однако опубликованных данных пока недостаточно для окончательного вывода о превосходстве одной схемы введения над другой.

В частности, сравнение дозировок не следует интерпретировать как доказанное преимущество еженедельного режима без соответствующего статистического анализа.

Длительное лечение усиливает подавление вируса, но данные пока ограничены

Дополнительное внимание привлекли результаты более продолжительного наблюдения, представленные на конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD).

В исследовании IIa фазы среди 15 пациентов с циррозом, получавших бреловитуг до 108 недель, у всех участников были зарегистрированы вирусологический ответ и нормализация АЛТ.

У 73% участников этой небольшой группы РНК HDV стала неопределяемой используемым лабораторным методом.

Компания также сообщила об уменьшении жесткости печени при продолжительной терапии. Этот параметр оценивают, в частности, методом эластографии, который позволяет косвенно судить о выраженности фиброза и других изменениях ткани печени.

Такие результаты представляют интерес, поскольку многие пациенты с хроническим гепатитом D начинают лечение уже на стадии выраженного повреждения печени.

Однако интерпретировать показатель 100% необходимо осторожно.

Речь идет всего о 15 пациентах из исследования более ранней фазы. Результаты небольшой группы нельзя автоматически распространять на всю популяцию людей с циррозом, особенно при декомпенсированном заболевании.

Кроме того, уменьшение жесткости печени не всегда означает обратное развитие фиброза. На измеряемый показатель может влиять и снижение воспалительной активности.

Пока также неизвестно, насколько устойчивым окажется вирусологический ответ после прекращения лечения и приведет ли он к доказанному снижению риска рака печени, декомпенсации цирроза или смерти.

Переносимость бреловитуга: основным нежелательным явлением остается гриппоподобная реакция

По данным Mirum Pharmaceuticals, в AZURE-4 не выявлено новых сигналов безопасности.

Наиболее распространенным нежелательным явлением стали гриппоподобные симптомы, зарегистрированные у 17,2% пациентов при еженедельном введении препарата и у 18,5% при введении один раз в четыре недели.

Большинство таких реакций возникало после первой дозы.

Реакции в месте инъекции отмечены у 1,7% и 7,4% участников соответственно.

Для препарата, потенциально предназначенного для многолетнего лечения, переносимость имеет особое значение.

Пациентам с хроническим гепатитом D нередко требуется длительное подавление вирусной активности, поэтому частота нежелательных явлений, переносимость повторных введений и возможность самостоятельных подкожных инъекций способны существенно влиять на приверженность терапии.

Вместе с тем опубликованные основные результаты не заменяют полноценного анализа безопасности, включая редкие нежелательные явления и последствия прекращения лечения.

Бреловитуг выходит на рынок, где уже появился первый одобренный препарат

Принципиально важное обстоятельство заключается в том, что бреловитуг больше не разрабатывается для терапевтической области, полностью лишенной зарегистрированных лекарств.

22 мая 2026 года FDA предоставило ускоренное одобрение препарату Хепклюдекс (Hepcludex) компании Gilead Sciences.

Его действующее вещество — булевиртид (bulevirtide).

Булевиртид блокирует клеточный транспортный белок NTCP, который вирусы HBV и HDV используют для проникновения в гепатоциты.

Таким образом, оба препарата воздействуют на распространение инфекции, но на разных этапах:

• Булевиртид: препятствует проникновению вируса в клетку печени.
• Бреловитуг: связывает поверхностный антиген вирусных частиц и способствует их нейтрализации и удалению.

В Европейском союзе булевиртид получил разрешение на применение значительно раньше — в 2020 году.

Американское одобрение 2026 года основано преимущественно на результатах исследования III фазы MYR301, в котором комбинированный вирусологический и биохимический ответ через 48 недель был достигнут у 48% пациентов, получавших булевиртид, против 2% в контрольной группе.

При этом FDA прямо указывает, что снижение вирусной нагрузки и нормализация АЛТ пока не подтверждают уменьшение частоты тяжелых клинических исходов. Ускоренное одобрение предусматривает дальнейшее подтверждение клинической пользы.

Сопоставлять 48% в исследовании булевиртида с 59% в AZURE-4 как прямое доказательство превосходства бреловитуга нельзя.

Исследования различаются по продолжительности, характеристикам пациентов и условиям оценки эффективности.

Значительно более информативными станут прямые сравнительные исследования. В программе AZURE предусмотрено исследование AZURE-2, сопоставляющее бреловитуг с булевиртидом, а также AZURE-3, посвященное переходу пациентов с булевиртида на бреловитуг.

Возможность еженедельного введения может изменить организацию лечения гепатита D

Если эффективность и безопасность бреловитуга будут подтверждены регуляторами, одним из потенциальных преимуществ препарата станет режим введения.

Булевиртид в зарегистрированной американской схеме применяется ежедневно, тогда как бреловитуг исследуется при еженедельных инъекциях и введении один раз в четыре недели.

Для людей, которым предстоит продолжительная терапия, сокращение количества инъекций может быть значимым преимуществом.

Однако удобство применения нельзя рассматривать отдельно от эффективности. По результатам AZURE-4 еженедельный режим обеспечил более высокую частоту комбинированного ответа, чем введение один раз в четыре недели.

Для гепатологов появление еще одного терапевтического механизма может расширить возможности индивидуального выбора лечения, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, выраженным воспалением и компенсированным циррозом.

Для систем здравоохранения дополнительный препарат потенциально означает формирование конкуренции в области, где количество специфических терапевтических вариантов остается небольшим.

Реальное влияние на доступность лечения будет зависеть от регистрационных показаний, цены, механизмов возмещения расходов и географии коммерческого присутствия.

Не менее существенной задачей остается диагностика. Поскольку HDV встречается только у людей с HBV-инфекцией, выявление гепатита D зависит от своевременного обследования пациентов с хроническим гепатитом B.

Даже эффективный препарат не сможет изменить прогноз у тех, чья инфекция остается нераспознанной.

Регистрационная заявка ожидается в первой половине 2027 года

Mirum Pharmaceuticals планирует подать заявку на регистрацию бреловитуга в FDA в первой половине 2027 года.

При положительном решении регулятора компания рассматривает возможность коммерческого запуска препарата в США в четвертом квартале 2027 года.

Представленные результаты двух исследований III фазы создают основу для регистрационного досье, однако сроки подачи заявки и возможного одобрения остаются прогнозами компании.

До принятия регуляторного решения предстоит оценить полный массив данных по эффективности, безопасности и качеству производства.

Особое значение будут иметь продолжительность подавления HDV, состояние печени при длительном лечении, эффективность у пациентов с различной тяжестью цирроза и последствия прекращения терапии.