Ген Plau открыл новый путь к пониманию аутизма

Одна точечная мутация заставила мышей избегать общения, испытывать сильную тревогу и одновременно лучше справляться со сложными задачами

Иногда достаточно изменить всего одну «букву»

Когда говорят о наследственных заболеваниях, многим кажется, что для серьезных последствий нужны масштабные изменения ДНК. Однако иногда достаточно заменить всего один нуклеотид — одну «букву» генетического кода.

Именно это сделали ученые, используя технологию CRISPR/Cas9. Они внесли точечную мутацию в ген Plau у лабораторных мышей, воспроизведя крайне редкий вариант, который существует и у человека. Исследование показало, что даже столь небольшое изменение способно заметно изменить развитие мозга и поведение животных.

Что делает ген Plau

Ген Plau кодирует белок urokinase-type plasminogen activator (uPA).

На первый взгляд он известен прежде всего как фермент, участвующий в расщеплении белков. Но в развивающемся мозге его функции значительно шире.

Проще говоря, uPA помогает:

• направлять миграцию молодых нервных клеток;
• обеспечивать рост нервных отростков;
• удалять лишние нейронные связи;
• перестраивать окружающую внеклеточную среду, позволяя формироваться правильным нейронным сетям.

Именно поэтому даже небольшие нарушения его активности потенциально способны изменить архитектуру мозга.

Самый неожиданный результат оказался не в поведении

Авторы ожидали, что мутация ослабит работу фермента.

Измерения показали, что активность белка uPA увеличилась примерно на 40%, хотя его количество практически не изменилось.

Это означает, что проблема заключалась не в недостатке белка, а в изменении его функциональной активности. Такой результат оказался неожиданным даже для самих исследователей.

Почему мыши стали меньше общаться

После генетической модификации животные начали демонстрировать целый комплекс изменений поведения.

Во время тестов они:

• значительно реже взаимодействовали с другими мышами;
• нередко предпочитали одиночество;
• проявляли более выраженную тревожность;
• чаще демонстрировали признаки агрессивного поведения;
• хуже адаптировались к повторяющимся стрессовым воздействиям.

Именно сочетание подобных признаков напоминает некоторые проявления расстройств аутистического спектра. При этом речь идет не о «мышах с аутизмом», а о модели, воспроизводящей отдельные характерные особенности заболевания.

Вот где исследование действительно удивило

Наиболее необычным оказался эксперимент с так называемой водной ловушкой.

Мышам необходимо было быстро найти нестандартный способ выбраться из ситуации, воспринимаемой как угроза жизни.

Животные с мутацией справлялись заметно быстрее обычных мышей, причем успешными оказались все представители этой группы.

Авторы предлагают сразу две возможные интерпретации.

Первая — чрезвычайно высокий уровень тревоги заставлял животных действовать максимально быстро.

Вторая — мутация могла усиливать способность концентрироваться на решении одной конкретной задачи.

Пока эксперимент не позволяет определить, какое из объяснений верно, и исследователи подчеркивают, что для окончательных выводов необходимы дополнительные работы.

Мозг тоже оказался другим

Изменения затронули не только поведение.

При гистологическом исследовании ученые обнаружили увеличение размеров мозга и утолщение соматосенсорной коры примерно на 10–15%.

Эта область отвечает за обработку зрительной, слуховой и тактильной информации.

Похожие особенности строения мозга ранее описывались у части людей с расстройствами аутистического спектра. Это не означает, что подобные изменения являются универсальным признаком РАС, однако делает полученную модель особенно интересной для дальнейших исследований.

Почему эта работа важнее, чем кажется

Современная наука рассматривает аутизм как чрезвычайно неоднородную группу состояний.

Известны сотни генов, которые могут повышать вероятность развития отдельных форм РАС. Каждый из них затрагивает различные процессы развития нервной системы.

Работа российских исследователей добавляет в этот список новый потенциальный механизм, связанный с системой uPA/Plau.

Особенно важно, что авторы получили полноценную экспериментальную модель, на которой можно:

• изучать ранние этапы формирования нарушений мозга;
• искать биомаркеры наследственных форм РАС;
• тестировать потенциальные лекарственные подходы;
• исследовать влияние различных вмешательств до перехода к клиническим испытаниям.

До применения у людей еще очень далеко

Несмотря на интересные результаты, исследование имеет принципиальные ограничения.

Работа выполнена исключительно на мышах.

Даже если отдельные механизмы совпадают с человеческими, это не означает, что именно мутация Plau объясняет развитие аутизма у людей.

Более того, исследователи сами отмечают, что обнаруженный вариант встречается крайне редко, а многие наблюдаемые эффекты требуют дополнительного подтверждения и изучения.

Поэтому говорить о новом способе диагностики или лечения пока преждевременно.