Коллаген оказался не таким, как мы думали: открытие может изменить подход к лечению фиброза и рака

Ученые впервые увидели, что внутри клетки коллаген существует не в виде жестких «канатов», а как жидкие капли.

Шестьдесят лет ученые не могли объяснить одну странность

Еще в середине прошлого века было установлено, что молекула коллагена представляет собой длинную тройную спираль длиной до 400 нанометров.

Проблема заключалась в другом.

После синтеза белок должен покинуть эндоплазматический ретикулум — внутриклеточную «фабрику», где производятся многие белки. Обычно транспорт осуществляется в небольших пузырьках диаметром всего 60–90 нанометров.

Возникал очевидный вопрос.

Как длинная и жесткая молекула почти в полмикрометра вообще может поместиться в такой транспортный механизм?

За десятилетия было предложено несколько моделей, но ни одна полностью не объясняла происходящее. Именно эту проблему авторы нового исследования решили проверить непосредственно внутри живых клеток.

Исследователи увидели то, чего раньше никто не наблюдал

Работа проводилась на клетках печени человека, активно синтезирующих коллаген при развитии фиброза.

Используя высокоразрешающую микроскопию живых клеток, исследователи заметили многочисленные яркие округлые структуры.

Сначала они предположили, что это технический артефакт.

Однако дальнейшие эксперименты показали обратное.

Эти образования вели себя как жидкость:

• объединялись между собой;
• разделялись на более мелкие;
• быстро обменивались молекулами с окружающей средой;
• постоянно меняли форму.

Такое поведение считается характерным признаком так называемых биомолекулярных конденсатов — своеобразных жидких «капель» внутри клетки, которые в последние годы стали одной из самых быстро развивающихся тем современной клеточной биологии.

Вот где происходит главный переворот в понимании коллагена

Самый важный вывод исследования состоит в том, что привычное изображение коллагена может описывать лишь его состояние уже после выхода из клетки.

Проще говоря, учебники, скорее всего, показывают конечную форму белка, а не ту, в которой он существует во время производства.

Пока коллаген находится внутри клетки, он остается значительно более пластичным.

Именно благодаря этому он способен упаковываться в компактные жидкие конденсаты, которые намного легче разместить внутри ограниченного пространства эндоплазматического ретикулума.

Получается, что многолетний парадокс с размерами транспортных пузырьков мог возникнуть потому, что ученые представляли внутриклеточный коллаген слишком жестким.

Почему клетке вообще нужен такой необычный механизм

Причина может быть вопросом выживания самой клетки.

За пределами клетки коллаген должен быстро образовывать прочные волокна, которые становятся основой соединительной ткани.

Они могли бы буквально нарушить работу внутриклеточных структур.

Авторы считают, что жидкое состояние позволяет удерживать огромное количество коллагена в безопасной форме до момента его экспорта наружу.

Не все белковые скопления одинаково опасны

Когда внутри клетки появляются скопления белков, это часто считается признаком неправильного сворачивания молекул или клеточного стресса.

Исследователи специально проверили эту возможность.

Они обнаружили, что коллагеновые капли содержали белки-помощники (шапероны), которые обычно работают именно с правильно сформированным коллагеном.

При этом в конденсатах практически отсутствовал BiP — один из главных маркеров неправильно свернутых белков и стресса эндоплазматического ретикулума.

Это говорит о том, что жидкие конденсаты не являются «мусорными свалками» клетки, а представляют собой нормальный этап созревания коллагена.

Еще одна неожиданная идея — коллаген может буквально «выдавливаться» наружу

Исследователи предложили новую гипотезу транспорта коллагена.

До сих пор считалось, что основную роль играют транспортные пузырьки и специальные рецепторы.

Теперь появилась альтернативная модель.

Авторы предполагают, что жидкий коллаген может перемещаться через участок выхода из эндоплазматического ретикулума подобно тому, как жидкость проходит через очень узкое отверстие.

В работе рассматриваются два возможных физических механизма:

• движение за счет капиллярных сил, напоминающее подъем воды по растениям;
• своеобразное «выдавливание» жидкого содержимого через узкий канал.

Пока это остается гипотезой. Исследователи планируют дополнительные эксперименты, чтобы непосредственно увидеть этот процесс в живых тканях.

Почему это открытие важно для лечения заболеваний

Само по себе изменение представлений о коллагене не означает появления нового лекарства.

Но оно меняет понимание процессов, лежащих в основе многих болезней.

Избыточное образование коллагена играет ключевую роль при:

• фиброзе печени;
• фиброзе легких;
• рубцевании кожи;
• некоторых заболеваниях сердца;
• формировании плотной соединительнотканной оболочки вокруг опухолей.

Особенно интересна связь с онкологией.

Многие опухоли окружают себя плотной коллагеновой сетью, которая затрудняет проникновение лекарств и клеток иммунной системы.

Если удастся научиться вмешиваться в процесс образования или экспорта коллагена еще внутри клетки, появятся новые подходы к борьбе с таким защитным барьером. Пока это лишь перспективное направление исследований, а не готовая терапия.

Что остается неизвестным

Несмотря на высокий интерес к работе, важно понимать ее ограничения.

Исследование выполнено преимущественно на клеточных моделях человеческих печеночных звездчатых клеток, которые активно синтезируют коллаген при фиброзе.

Авторы пока не доказали, что такой же механизм работает во всех тканях организма.

Также остается проверить предложенную модель экспорта коллагена непосредственно в живых организмах.

Поэтому говорить о пересмотре всей биологии коллагена пока преждевременно.

Но исследование уже предлагает новое объяснение давней научной загадки и открывает направление для дальнейших экспериментов.