GLP-1 и риск рака: почему результат зависит от препарата сравнения

Исследование почти 360 тысяч медицинских карт показало: различия в онкологическом риске зависят не только от лекарства, но и от тяжести диабета

Один и тот же класс лекарств может выглядеть перспективным средством снижения онкологического риска при сравнении с одной терапией и практически не отличаться от другой. Причина может заключаться не только в действии препаратов, но и в том, каким пациентам и на какой стадии заболевания их назначают.

Именно эту проблему решили изучить исследователи Медицинского центра Юго-Западного Техасского университета (UT Southwestern).

GLP-1-препараты и риск рака: что именно сравнивали

Учёные проанализировали электронные медицинские записи 359 595 взрослых, обращавшихся за медицинской помощью в UT Southwestern с января 2010 года по июль 2025 года.

Из этой исходной базы для каждого сравнения отдельно отбирали пациентов с диабетом 2-го типа, у которых ранее не диагностировали рак из группы опухолей, ассоциированных с ожирением.

Исследователей интересовало, как различалась частота новых онкологических диагнозов у людей, начинавших лечение агонистами рецептора GLP-1, и у пациентов, которым назначали другие сахароснижающие средства.

В качестве препаратов сравнения использовали пять классов:

• Инсулин — гормон, который помогает клеткам усваивать глюкозу и снижает её концентрацию в крови.
• Производные сульфонилмочевины — лекарства, стимулирующие выработку собственного инсулина поджелудочной железой.
• Метформин — препарат, уменьшающий образование глюкозы в печени и улучшающий её использование организмом.
• Ингибиторы SGLT2 — средства, способствующие выведению избытка глюкозы через почки.
• Ингибиторы DPP-4 — препараты, продлевающие действие собственных гормонов кишечника, участвующих в регуляции уровня сахара.

Агонисты рецептора GLP-1 действуют иначе. Они воспроизводят эффекты одного из кишечных гормонов: усиливают зависимую от глюкозы секрецию инсулина, влияют на аппетит и насыщение, а также помогают снижать массу тела.

Исследование охватывало именно пациентов с диабетом 2-го типа. Поэтому его результаты нельзя автоматически переносить на людей, использующих GLP-1-препараты исключительно для снижения веса.

Разница примерно в один процентный пункт — что это означает

Наиболее заметные различия обнаружились при сравнении GLP-1-агонистов с инсулином и производными сульфонилмочевины.

При расчётном трёхлетнем наблюдении риск впервые диагностированного рака, связанного с ожирением, составил:

• GLP-1 против инсулина: 2,01% против 3,26%. Абсолютная разница — 1,25 процентного пункта.
• GLP-1 против сульфонилмочевины: 2,85% против 3,98%. Абсолютная разница — 1,14 процентного пункта.

Оба различия были статистически значимыми.

Для понимания масштаба результата полезно перевести проценты в более привычные числа.

В сравнении с инсулином разница соответствует приблизительно 12-13 дополнительным диагнозам на каждую тысячу пациентов за три года. Это статистическая оценка различия между группами, а не доказательство того, что назначение GLP-1 предотвратит именно столько случаев рака.

При этом в двух сравнениях различался даже показатель риска среди получавших GLP-1: 2,01% и 2,85%.

Это не ошибка и не противоречие.

Для каждой пары препаратов исследователи формировали отдельную группу подходящих пациентов. Следовательно, характеристики участников и исходные риски в этих группах могли различаться.

При пятилетнем анализе преимущество перед инсулином сохранялось: абсолютная разница достигала 1,67 процентного пункта. При сравнении с сульфонилмочевиной показатель относительного риска также оставался ниже, но абсолютная разница уже не была статистически значимой.

А вот при сравнении с метформином, ингибиторами SGLT2 и ингибиторами DPP-4 убедительного статистического различия в общей трёхлетней частоте изучаемых опухолей не обнаружили.

Это не доказывает, что все четыре подхода одинаково влияют на онкологический риск. Однако данные не позволяют утверждать, что GLP-1 имеют универсальное преимущество перед любой другой терапией диабета.

Почему тяжесть диабета оказалась важнее ожидаемого

Исследователи разделили пациентов на три категории в зависимости от наличия осложнений диабета до начала лечения.

К низкой степени тяжести относили людей без зарегистрированных сосудистых осложнений, использованных в классификации.

Умеренная степень включала пациентов с поражением мелких сосудов или хронической болезнью почек 1-3-й стадии при отсутствии более тяжёлых осложнений.

Высокую степень определяли при наличии макрососудистых заболеваний, например поражения крупных артерий, либо хронической болезни почек 4-5-й стадии.

Наиболее отчётливая связь GLP-1 с более низким онкологическим риском наблюдалась у пациентов из первой категории.

Здесь абсолютная разница за три года составляла 1,10 процентного пункта относительно инсулина и 1,22 процентного пункта относительно производных сульфонилмочевины.

Но у пациентов с выраженными осложнениями диабета статистически значимые преимущества GLP-1 перед этими двумя классами исчезали.

Обнаружился и неожиданный результат.

В группе с тяжёлым диабетом ингибиторы SGLT2 были связаны с более низким трёхлетним риском изучаемых опухолей, чем GLP-1-агонисты. Расчётная разница составляла 1,61 процентного пункта в пользу SGLT2.

Однако это сравнение требует особой осторожности.

В соответствующей группе ингибиторы SGLT2 получали лишь 237 пациентов, а число онкологических событий было небольшим. Кроме того, статистическая значимость обнаруживалась для абсолютной разницы рисков, но не для отношения рисков, рассчитанного другим методом.

Авторы рассматривают анализ отдельных категорий тяжести диабета как поисковый, а не окончательный.

Поэтому результат нельзя интерпретировать как доказательство противоракового преимущества SGLT2 у пациентов с тяжёлым диабетом.

Почему уменьшение веса теоретически может влиять на рак

Связь ожирения с онкологическими заболеваниями хорошо известна. Национальный институт рака США указывает, что избыточная масса жировой ткани ассоциирована с повышенным риском как минимум 13 типов злокачественных опухолей [cite: National Cancer Institute. Obesity and Cancer. Информация о связи ожирения с онкологическими заболеваниями и предполагаемых биологических механизмах.].

Среди них — колоректальный рак, рак печени, почки, эндометрия и некоторые другие заболевания [cite: National Cancer Institute. Obesity and Cancer. Информация о связи ожирения с онкологическими заболеваниями и предполагаемых биологических механизмах.].

Но дело не только в количестве жира.

Жировая ткань — активный эндокринный орган. Она выделяет гормоны и сигнальные молекулы, которые влияют на воспаление, обмен веществ и поведение клеток.

При ожирении могут одновременно происходить несколько процессов.

Во-первых, повышается инсулинорезистентность — состояние, при котором клетки хуже реагируют на инсулин. Организм компенсирует это повышением его концентрации в крови.

Инсулин и инсулиноподобный фактор роста IGF-1 участвуют в передаче сигналов, регулирующих клеточный рост. Изменения этих сигнальных путей рассматриваются как один из возможных механизмов связи ожирения с раком.

Во-вторых, избыток жировой ткани способствует хроническому воспалению. Воспалительные молекулы могут создавать условия, благоприятствующие развитию некоторых опухолей.

В-третьих, жировая ткань участвует в образовании эстрогенов, что особенно существенно для ряда гормонозависимых опухолей.

Поэтому снижение массы тела и улучшение обмена веществ теоретически способны влиять на некоторые механизмы, связанные с канцерогенезом — многоступенчатым процессом возникновения злокачественной опухоли.

Но здесь проходит важная граница между биологической гипотезой и клиническим доказательством.

Исследование UT Southwestern не установило, предотвращают ли GLP-1-препараты рак за счёт снижения веса, изменения уровня инсулина, уменьшения воспаления или других механизмов.

Оно также не доказало, что инсулин либо сульфонилмочевина непосредственно повышают вероятность онкологических заболеваний.

Лекарство или состояние пациента: где возникает статистическая ловушка

В клинической практике разные противодиабетические препараты назначают не случайным образом.

Инсулин нередко начинают применять при более длительном течении заболевания, недостаточном контроле глюкозы или выраженных осложнениях.

Ингибиторы SGLT2 часто выбирают с учётом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек.

GLP-1-агонисты могут назначать с учётом массы тела, метаболического состояния и сердечно-сосудистых рисков.

Поэтому люди, начинающие лечение разными препаратами, изначально могут иметь неодинаковую вероятность развития рака.

Представим двух пациентов одного возраста. У первого диабет выявлен относительно недавно, а серьёзных осложнений нет. Второй живёт с заболеванием много лет и уже имеет повреждение сосудов или почек.

Даже если впоследствии у них обнаружится различная частота онкологических заболеваний, нельзя автоматически приписывать эту разницу выбранным лекарствам.

Чтобы уменьшить влияние таких различий, авторы использовали метод эмуляции целевого клинического испытания.

Сначала они определили условия гипотетического рандомизированного исследования, а затем воспроизвели его структуру на существующих медицинских данных [cite: Hernández-Pérez JG, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Obesity-Related Cancer by Diabetes Severity. JAMA Network Open. 2026;9(11):e2641869., The BMJ. Target trial emulation: applying principles of randomised trials to observational studies. 2022.].

В анализ включали пациентов, начинающих соответствующую терапию после периода не менее 365 дней без её применения. Это позволяло точнее установить исходную точку наблюдения и избежать некоторых ошибок при сравнении новых и давно получающих лечение пациентов.

Затем статистическими методами учитывали доступные сведения о демографических характеристиках, заболеваниях, лекарствах и других факторах.

Такой подход делает наблюдательное исследование более строгим.

Но он не создаёт настоящую рандомизацию.

Даже после статистической коррекции могут сохраняться различия, которые невозможно полностью измерить: продолжительность и качество контроля диабета, особенности предшествующего лечения, доступность медицинской помощи, интенсивность онкологического обследования.

Дополнительные ограничения связаны с использованием данных одной медицинской системы, возможными пропусками в электронных записях и сравнительно небольшим числом онкологических событий в некоторых подгруппах.

Исследователи также не корректировали статистические интервалы с учётом множественных сравнений. Это повышает необходимость осторожной оценки отдельных значимых результатов.

Что показали более ранние исследования

Вопрос о возможном противораковом действии GLP-1 изучается уже несколько лет.

В 2024 году JAMA Network Open опубликовал крупное ретроспективное исследование, охватившее более 1,6 миллиона пациентов с диабетом 2-го типа.

В нём применение GLP-1-агонистов по сравнению с инсулином было связано с более низким риском десяти из тринадцати изученных видов рака, ассоциированных с ожирением.

Но при сравнении с метформином статистически значимого снижения риска не выявили.

Новая работа 2026 года обнаружила сходную закономерность: результаты зависят от выбранного препарата сравнения.

Её дополнительная ценность заключается в том, что авторы отдельно оценили роль тяжести диабета.

Эти данные усиливают интерес к возможным онкологическим эффектам GLP-1, но пока не устанавливают причинно-следственную связь.

Стоит ли выбирать GLP-1 ради профилактики рака

На сегодняшний день результаты исследования не дают оснований назначать GLP-1-агонисты специально для предотвращения онкологических заболеваний.

Они также не оправдывают самостоятельную замену инсулина, метформина или других противодиабетических средств.

Для врача выбор лечения по-прежнему должен определяться прежде всего контролем глюкозы, массой тела, состоянием сердца и почек, противопоказаниями, переносимостью и доступностью терапии.

Для пациента важен другой вывод: благоприятный результат одного сравнения ещё не означает, что конкретный препарат обладает доказанным самостоятельным противораковым действием.

Исследование не оценивало отдельно эффективность каждого представителя класса GLP-1 против отдельных видов рака. Поэтому делать выводы об онкологической профилактике с помощью конкретного препарата также преждевременно.

Следующий научный шаг — проверка этих закономерностей в независимых медицинских системах, с более длительным наблюдением и более подробным учётом тяжести диабета, изменений массы тела и других факторов риска.

Такие исследования помогут понять, отражают ли обнаруженные различия непосредственное действие терапии или особенности пациентов, которым её назначают.