Почему препарат MapLight сработал только при двукратном приеме

Однократного приема оказалось недостаточно: результаты MapLight показывают, насколько важен режим дозирования при лечении шизофрении

Один механизм — два совершенно разных результата

MapLight Therapeutics разрабатывает ML-007C-MA — экспериментальный препарат нового поколения для лечения шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.

В исследовании II фазы ZEPHYR участвовали 307 пациентов с острым обострением шизофрении. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым — именно такой дизайн считается международным стандартом оценки эффективности новых лекарств.

Испытывались две схемы терапии:

• 210/3 мг два раза в сутки;
• 330/6 мг один раз в сутки.

Главной конечной точкой было изменение общего балла по шкале PANSS — международному инструменту оценки выраженности симптомов шизофрении, включающему бред, галлюцинации, нарушения мышления, эмоциональные и социальные проявления болезни.

Результаты оказались неожиданно контрастными.

Двукратный прием препарата обеспечил статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Среднее преимущество составило около 4,5 балла по шкале PANSS, а также были достигнуты несколько важных вторичных конечных точек, включая клиническую оценку тяжести заболевания.

Однократный прием также показал численное улучшение состояния пациентов, однако различия с плацебо оказались недостаточными для достижения статистической значимости.

Именно этот результат стал причиной негативной реакции фондового рынка.

Почему схема приема может оказаться важнее размера дозы

На первый взгляд может показаться, что более высокая разовая доза должна работать лучше.

Однако фармакология устроена значительно сложнее.

Для многих препаратов решающее значение имеет не столько количество вещества, сколько время, в течение которого его концентрация остается в терапевтическом диапазоне.

Иными словами, препарат слишком быстро снижал концентрацию в крови, поэтому рецепторы мозга могли получать недостаточную стимуляцию в течение части суток.

Подобная ситуация хорошо известна клиническим фармакологам. Если действие препарата зависит от поддержания стабильной активности рецепторов, более частый прием иногда оказывается эффективнее даже при сопоставимой общей дозе.

Таким образом, проблема может заключаться не в самой молекуле ML-007C-MA, а в выбранном режиме применения.

Почему вокруг мускариновых рецепторов сегодня идет настоящая гонка

ML-007C-MA относится к новому поколению препаратов, воздействующих на мускариновые рецепторы M1 и M4.

Большинство современных антипсихотических препаратов работают преимущественно через дофаминовые рецепторы. Они способны уменьшать психоз, но часто сопровождаются двигательными нарушениями, увеличением массы тела, метаболическими осложнениями и другими побочными эффектами.

Мускариновый подход предлагает альтернативный путь воздействия на нейронные сети мозга.

Интерес к этому механизму резко усилился после появления препаратов данного класса, показавших возможность уменьшать психотические симптомы без части традиционных нежелательных эффектов, характерных для классических антипсихотиков.

Поэтому сегодня практически каждая успешная программа в этом направлении внимательно анализируется инвесторами, психиатрами и крупнейшими фармацевтическими компаниями.

Реакция рынка отражает ожидания, а не только клинические данные

После публикации результатов акции MapLight резко снизились.

Однако столь сильная реакция связана не только с клиническими итогами исследования.

Инвесторы рассчитывали получить препарат, который сочетал бы эффективность нового механизма действия с максимально удобным режимом приема один раз в сутки.

Если препарат необходимо принимать дважды в день, его коммерческие перспективы могут оказаться менее привлекательными по сравнению с конкурентами, особенно если те смогут предложить аналогичную эффективность при более простом режиме лечения.

Для биотехнологических компаний подобные детали имеют огромное значение. Иногда именно удобство применения становится одним из факторов, определяющих будущую конкурентоспособность препарата.

Почему исследование нельзя считать неудачным

Несмотря на падение стоимости акций, результаты нельзя назвать провалом разработки.

Наоборот, исследование подтвердило несколько важных обстоятельств.

Во-первых, сам механизм воздействия на мускариновые рецепторы вновь продемонстрировал клиническую активность.

Во-вторых, препарат достиг основной конечной точки при одной из исследуемых схем лечения.

В-третьих, были получены дополнительные положительные результаты по нескольким вторичным показателям.

Это означает, что дальнейшее развитие программы остается вполне возможным.

Вместе с тем сохраняются важные ограничения.

Исследование II фазы не предназначено для окончательного подтверждения эффективности препарата. Необходимо проведение более крупных исследований III фазы, которые покажут, воспроизводятся ли полученные результаты у более широкой популяции пациентов и сохраняются ли преимущества препарата при более длительном лечении.

Что это событие меняет для психиатрии и разработки новых препаратов

История MapLight показывает, насколько сильно меняется современная психофармакология.

Еще несколько лет назад основной задачей было найти новую молекулу.

Сегодня этого уже недостаточно.

Не менее важными становятся:

• оптимальный режим дозирования;
• профиль безопасности;
• удобство длительного применения;
• способность обеспечить стабильную концентрацию препарата;
• баланс между эффективностью и переносимостью.

По мере появления новых классов психиатрических препаратов разработчикам приходится оптимизировать не только химическую структуру молекулы, но и всю стратегию ее клинического применения.

Именно поэтому даже отрицательный результат одной схемы лечения может стать важным шагом к созданию более эффективной терапии.