Почему статины могут вызывать мышечную боль и слабость

Исследователи обнаружили цепочку, связывающую энергетический сбой в мышцах с иммунным воспалением

Один препарат защищает сердце, но иногда мешает мышцам

Статины относятся к наиболее изученным средствам профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Они уменьшают концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности — того самого холестерина, который участвует в образовании атеросклеротических бляшек.

Для человека с высоким сердечно-сосудистым риском это может означать снижение вероятности инфаркта, инсульта и преждевременной смерти. Однако некоторые пациенты после начала лечения замечают боль, тяжесть или слабость в мышцах, судороги либо необычное падение выносливости.

В научной литературе частота сообщаемых мышечных симптомов у принимающих статины оценивается в широком диапазоне — примерно от 7% до 29%. Это не означает, что во всех случаях причиной обязательно становится препарат. На появление похожих жалоб могут влиять физическая нагрузка, заболевания щитовидной железы, инфекции, другие лекарства и ожидание побочного эффекта.

Тем не менее проблема реальна. Даже умеренные симптомы иногда заставляют человека снизить дозу или полностью отказаться от терапии, которая должна защищать его сосуды.

Что именно пытались выяснить учёные

Исследователи из Университета Макмастера изучали не редкое тяжёлое разрушение мышц, а более распространённую слабовыраженную миопатию — повреждение мышечной ткани, которое может проявляться болью, слабостью и снижением работоспособности.

Большинство прежних лабораторных экспериментов использовали очень высокие концентрации статинов. Они вызывали очевидную гибель клеток, но плохо отражали то, что происходит у человека при обычном лечении.

Авторы новой работы создали модель, в которой мышечные клетки предварительно подвергались воздействию бактериальных компонентов, активирующих врождённую иммунную систему. После такой «подготовки» признаки мышечного повреждения появлялись уже при значительно меньших концентрациях статинов.

Эксперименты проводили на мышечных клетках мышей, на животных и на мышечных клетках, полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Последние представляют собой клетки, которые в лаборатории перепрограммировали в состояние, позволяющее развиваться в различные ткани организма.

Это расширяет ценность результатов, но не превращает исследование в клиническое испытание. В нём не участвовали пациенты, получавшие лечение в обычной медицинской практике.

Статины перекрывают не одну, а несколько ветвей обмена

Чтобы понять открытый механизм, нужно посмотреть на мевалонатный путь — последовательность биохимических реакций, с помощью которой организм производит холестерин и ряд других веществ.

Статины подавляют фермент ГМГ-КоА-редуктазу в начале этого пути. В печени это приводит к уменьшению образования холестерина и усиленному удалению его из крови.

Но дальше мевалонатный путь разветвляется. Одна ветвь действительно ведёт к холестерину, а другие — к образованию изопреноидов. Эти небольшие молекулы нужны для процесса, называемого пренилированием белков.

Проще говоря, пренилирование добавляет к определённым белкам химический «якорь». Благодаря ему белок может занимать правильное место внутри клетки, взаимодействовать с мембранами и передавать сигналы.

Когда статин уменьшает образование изопреноидов, часть белков лишается такого якоря. Авторы исследования обнаружили, что именно этот эффект, а не само снижение холестерина внутри мышечной клетки, запускал дальнейшую цепочку повреждения.

В лабораторных экспериментах добавление одного из изопреноидов ослабляло признаки миопатии. Восстановление холестерина такого эффекта не давало.

Как энергетический сбой превращается во воспаление

Мышечная клетка постоянно расходует энергию — не только во время движения, но и для поддержания своей структуры, синтеза белка и восстановления после нагрузки.

Авторы показали, что флувастатин снижал способность мышечных клеток использовать глюкозу посредством гликолиза. Гликолиз — это один из основных способов быстро извлекать энергию из глюкозы.

У клеток уменьшалась активность гексокиназы — фермента, запускающего переработку глюкозы. Одновременно снижались резервные возможности гликолиза, то есть способность увеличить производство энергии при возросшей потребности.

Для клетки такой сбой выглядит как сигнал опасности. На него реагирует инфламмасома NLRP3 — внутриклеточный белковый комплекс врождённого иммунитета.

Обычно инфламмасомы помогают обнаруживать инфекции и повреждения. Но чрезмерная или неуместная активация NLRP3 способна запускать воспаление, разрушение белков и гибель клеток.

В экспериментах блокирование NLRP3 или связанного с ней фермента каспазы-1 значительно уменьшало мышечное повреждение. У мышей без функционального гена Nlrp3 на фоне статина наблюдалось меньше патологически изменённых мышечных волокон. После дополнительной воспалительной стимуляции у обычных мышей снижалась сила хвата, тогда как у животных без NLRP3 такого снижения не происходило.

Таким образом, исследователи выстроили последовательность:

• статин уменьшает образование изопреноидов;
• снижается пренилирование белков;
• нарушается использование глюкозы мышечной клеткой;
• энергетический стресс активирует инфламмасому NLRP3;
• усиливаются воспалительные и атрофические процессы.

Почему мышца начинает разбирать собственные белки

Исследование выявило ещё одну часть механизма — взаимодействие сигнальных систем YAP и FOXO.

YAP — белок, участвующий в контроле роста клетки, восстановлении тканей и поддержании размера мышечных волокон. После воздействия статина активность связанных с YAP генов снижалась.

На этом фоне белки семейства FOXO накапливались в ядре клетки. FOXO активируют программы, которые помогают организму пережить энергетический дефицит, но одновременно могут усиливать разбор мышечных белков.

Одной из их мишеней становится atrogin-1 — фермент, помечающий мышечные белки для последующего разрушения. В исследовании увеличение atrogin-1 сопровождалось уменьшением диаметра мышечных трубочек и снижением синтеза нового белка.

Когда учёные экспериментально усиливали активность YAP, блокировали NLRP3 или восстанавливали доступность изопреноидов, накопление FOXO в ядре уменьшалось. Синтез белка частично восстанавливался, а признаки атрофии становились слабее.

Это объясняет, почему мышечный побочный эффект может проявляться не только болью. Клетка одновременно получает меньше доступной энергии, хуже создаёт новые белки и активнее разбирает уже существующие.

Воспалительный фон может определять чувствительность

Особенно интересным оказалось то, что небольшие дозы статина вызывали выраженную реакцию преимущественно в клетках, предварительно подвергшихся иммунной стимуляции.

В экспериментах для этого использовали липополисахарид — компонент оболочки некоторых бактерий. Он не обязательно непосредственно повреждает мышцу, но переводит систему NLRP3 в состояние готовности.

Авторы предполагают, что у людей аналогичную роль могут играть различные воспалительные сигналы. Однако работа не доказывает, что конкретная инфекция, состояние кишечника или уровень определённого маркера позволяют предсказать непереносимость статинов.

Исследование также не даёт оснований считать, что все мышечные симптомы у принимающих статины имеют один механизм. Вероятнее, под общим названием «статин-ассоциированные мышечные симптомы» объединяются разные процессы.

Почему пока рано говорить о новом лечении

Самый обнадёживающий результат состоит в том, что механизм мышечного повреждения оказался отделим от снижения холестерина — по крайней мере в экспериментальной модели.

Теоретически это открывает путь к терапии, которая блокировала бы NLRP3 или поддерживала сигнальную систему YAP, не мешая статину защищать сосуды.

Но перейти от клеточной культуры к лекарству значительно сложнее. NLRP3 участвует в иммунной защите, а YAP регулирует рост и восстановление тканей. Грубое вмешательство в эти системы может иметь нежелательные последствия.

Даже восстановление изопреноидов нельзя считать готовым решением. Снижение пренилирования белков может быть связано не только с побочными эффектами, но и с частью полезных действий статинов. Авторы прямо отмечают, что возвращать весь перекрытый обменный путь может быть неразумно.

Кроме того, значительная часть механистических данных получена на клетках, предварительно обработанных бактериальным компонентом. У мышей использовалась экспериментальная схема, которая не воспроизводит полностью обычное лечение человека.

Исследование определило возможную мишень, но не готовый способ предотвращения мышечной боли.

Что делать человеку, у которого заболели мышцы

Появление симптомов после начала терапии не означает, что статин необходимо немедленно отменить. Самостоятельное прекращение лечения может вернуть сердечно-сосудистый риск, ради снижения которого препарат был назначен.

Стоит обсудить с врачом:

• когда появились симптомы и совпали ли они с началом лечения или повышением дозы;
• какие мышцы болят и связаны ли ощущения с физической нагрузкой;
• не добавлялись ли другие препараты, способные повышать концентрацию статина;
• нужно ли проверить креатинкиназу, функцию щитовидной железы и другие возможные причины мышечной слабости;
• можно ли изменить дозу, режим приёма или выбрать другой статин;
• подходят ли пациенту другие способы снижения холестерина.

Необычно сильная боль, быстро нарастающая слабость, тёмная моча или резкое ухудшение общего состояния требуют срочной медицинской оценки. Такие проявления встречаются редко, но могут указывать на серьёзное повреждение мышц.

Новое исследование не подтверждает эффективность коэнзима Q10, витаминов, противовоспалительных препаратов или каких-либо добавок. Оно также не даёт оснований самостоятельно принимать экспериментальные ингибиторы NLRP3.