Ультразвук против самого агрессивного рака мозга: ученые научились временно «открывать» защиту мозга для генной терапии

Новая технология одновременно преодолевает гематоэнцефалический барьер и выключает сразу несколько генов опухоли, которые раньше было невозможно атаковать лекарствами.

У большинства видов рака исследователи пытаются найти одну «главную» генетическую поломку и создать препарат именно против нее.

С глиобластомой этот подход почти всегда оказывается недостаточным.

Эта опухоль настолько сложна, что одновременно использует множество нарушенных сигнальных путей. Даже если удается заблокировать один из них, остальные продолжают поддерживать рост опухоли.

Именно поэтому средняя продолжительность жизни пациентов после операции, лучевой терапии и химиотерапии по-прежнему составляет около 15 месяцев.

Почему лекарства почти не попадают в мозг

Даже если создать идеальное противоопухолевое средство, возникает другая проблема.

Мозг защищает гематоэнцефалический барьер — сложная система клеток сосудистой стенки, которая действует как чрезвычайно избирательный фильтр.

Его задача — не допускать проникновения токсинов, инфекций и потенциально опасных веществ из крови в нервную ткань.

Но этот же механизм становится серьезным препятствием для лечения.

Многие современные препараты попросту не способны попасть в мозг в достаточной концентрации.

Получается своеобразный парадокс: лекарство существует, но до опухоли оно практически не добирается.

Почему одной мишени недостаточно

Именно здесь начинается самое интересное.

Авторы исследования предложили отказаться от идеи искать одну главную «кнопку» опухоли.

Вместо этого они использовали микроРНК (microRNA, miRNA).

Что такое микроРНК простыми словами

Если представить геном как огромную библиотеку инструкций, то микроРНК можно назвать небольшими регуляторами, которые решают, какие инструкции будут прочитаны, а какие останутся закрытыми.

Это очень короткие молекулы РНК — всего около 20 нуклеотидов.

Они не создают белки сами, а управляют активностью других генов.

Главная особенность микроРНК состоит в том, что одна такая молекула может одновременно снижать активность множества различных генов.

Именно это делает их особенно интересными для лечения глиобластомы.

Вот где происходит настоящий переворот

Большинство современных таргетных препаратов работают по принципу:

«один препарат — одна молекула».

Авторы новой работы попытались реализовать принцип:

Это принципиально другой уровень воздействия.

Исследователи разработали алгоритм, который объединил несколько независимых источников данных: экспериментальное картирование взаимодействий микроРНК с генами (PAR-CLIP), данные проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA) и анализ связи активности генов с выживаемостью пациентов. Такой подход позволил выбрать микроРНК с наибольшим потенциальным терапевтическим эффектом.

В результате были выделены две микроРНК — miR-340 и miR-382, которые подавляют многочисленные онкогенные пути, а также miR-17, которая, наоборот, способствует росту опухоли и поэтому рассматривалась как мишень для ингибирования.

Как ученые смогли обойти защиту мозга

Но даже идеальную микроРНК еще нужно доставить в опухоль.

Для этого исследователи объединили сразу три технологии.

Первая — специальные наночастицы, способные проникать через ткань мозга.

Вторая — микропузырьки, циркулирующие в крови.

Третья — сфокусированный ультразвук под контролем магнитно-резонансной томографии.

Вот как это работает.

Пациенту (в эксперименте — мыши) вводят микропузырьки и наночастицы с микроРНК.

Затем врач направляет ультразвук точно на область опухоли.

Под действием ультразвука микропузырьки начинают колебаться.

Из-за этого гематоэнцефалический барьер открывается всего на короткое время.

Через это временное «окно» наночастицы проникают непосредственно в ткань мозга.

После завершения процедуры барьер снова закрывается.

Таким образом исследователи доставляют терапию именно туда, где она нужна, практически не затрагивая остальные ткани мозга.

Что показали эксперименты

После доставки микроРНК исследователи наблюдали сразу несколько эффектов.

Рост опухолей значительно замедлялся.

Размер опухоли уменьшался.

Продолжительность жизни животных увеличивалась.

Кроме того, в опухолевой ткани действительно снижалась активность тех самых генов, которые предполагалось подавить.

Особенно важно, что эффект сохранялся несколько дней после процедуры, а анализ тканей не выявил заметных признаков повреждения печени, почек, сердца или мозга у животных.

Почему это исследование интересно не только при глиобластоме

На первый взгляд может показаться, что речь идет исключительно об одной редкой опухоли мозга.

На самом деле работа значительно шире.

Авторы считают наиболее важной именно саму платформу доставки.

Если удается безопасно и контролируемо открывать гематоэнцефалический барьер, то аналогичным способом потенциально можно доставлять самые разные терапевтические молекулы — микроРНК, генные конструкции и другие препараты, которые раньше практически не достигали ткани мозга.

Поэтому технология может оказаться полезной не только при глиобластоме, но и при других опухолях центральной нервной системы, а в перспективе — и при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Пока это лишь научная гипотеза, требующая отдельной проверки.

До лечения пациентов путь еще достаточно длинный

Несмотря на впечатляющие результаты, важно понимать ограничения исследования.

Работа выполнена на клеточных культурах и мышиных моделях.

Это доклинический этап разработки.

Чтобы технология стала частью реальной медицины, ей предстоит пройти дальнейшие исследования безопасности, затем клинические испытания на людях и только после этого — оценку эффективности в сравнении с существующими методами лечения.

Поэтому говорить о новом методе терапии для пациентов пока преждевременно.

Однако сама концепция выглядит весьма перспективной: вместо попыток «выключить» одну мутацию исследователи предлагают воздействовать сразу на целую сеть нарушенных процессов и одновременно решают одну из главных проблем нейроонкологии — доставку лекарства через гематоэнцефалический барьер.