Антикоагулянты связали с более медленным снижением когнитивных функций при Альцгеймере

У пациентов с болезнью Альцгеймера и фибрилляцией предсердий NOAC были связаны с более медленным ухудшением мышления, чем варфарин или отсутствие антикоагуляции

Лекарство от тромбов может оказаться связано и со скоростью ухудшения когнитивных функций. Именно такую закономерность обнаружили исследователи Каролинского института у пожилых людей, у которых одновременно были болезнь Альцгеймера и фибрилляция предсердий.

Эффект оказался небольшим. Но исследование заставляет иначе посмотреть на привычное разделение между «сердечно-сосудистыми» заболеваниями и болезнями мозга.

Почему фибрилляция предсердий касается не только сердца

Фибрилляция предсердий — нарушение сердечного ритма, при котором предсердия сокращаются некоординированно. Одно из ее главных последствий — повышенная вероятность образования тромбов. Если такой тромб попадет в сосуды мозга, может произойти ишемический инсульт.

Поэтому многим пациентам назначают антикоагулянты — препараты, уменьшающие способность крови образовывать опасные сгустки.

Но связь между фибрилляцией предсердий и мозгом, вероятно, не заканчивается крупными инсультами. Исследования связывают аритмию также с небольшими инфарктами мозга, нарушением его кровоснабжения, микрокровоизлияниями и другими сосудистыми изменениями, которые могут постепенно влиять на когнитивные способности.

Фибрилляция предсердий особенно распространена в пожилом возрасте и нередко встречается у людей с деменцией. Авторы новой работы отмечают, что примерно каждый пятый человек уже имеет такую аритмию к моменту постановки диагноза деменции.

Что обнаружили у 7308 пациентов с болезнью Альцгеймера

Исследователи использовали данные шведского национального регистра когнитивных заболеваний SveDem и других государственных медицинских регистров.

В анализ вошли 7308 человек с впервые диагностированной болезнью Альцгеймера или смешанной деменцией с компонентом болезни Альцгеймера, у которых ранее уже была диагностирована фибрилляция предсердий. Средний возраст участников составлял 82,6 года.

Пациентов разделили на три группы:

• 3341 человек не принимал пероральные антикоагулянты;
• 2277 человек принимали варфарин;
• 1690 человек получали NOAC — пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина K.

Когнитивные функции оценивали с помощью MMSE — короткого стандартизированного теста, проверяющего ориентацию, память, внимание, счет и другие базовые когнитивные способности.

Исследователи анализировали изменение результатов MMSE в течение пяти лет.

Разница была всего 0,2 балла в год — и именно это интересно

У принимавших NOAC снижение результата MMSE происходило в среднем на 0,23 балла в год медленнее, чем у пациентов без антикоагуляции, и примерно на 0,21 балла в год медленнее, чем у принимавших варфарин.

На первый взгляд разница кажется почти незаметной.

Но модель исследования показывает, как небольшое ежегодное расхождение может постепенно накапливаться. Примерно через пять лет расчетный средний результат MMSE составлял 15,3 балла в группе NOAC, 14,5 балла при лечении варфарином и 14,3 балла у пациентов без антикоагулянтов.

Это не означает, что NOAC «останавливают Альцгеймер». Когнитивные функции ухудшались во всех трех группах.

Отличалась скорость этого ухудшения.

И здесь находится главный поворот исследования: препарат, назначаемый прежде всего для профилактики тромбов и инсульта, оказался связан с траекторией когнитивного снижения уже после появления болезни Альцгеймера.

Кровь, фибрин и амилоид могут быть частью одной системы

Почему антикоагуляция вообще может иметь отношение к деменции?

Самое простое объяснение — предотвращение инсультов. Чем меньше сосудистых повреждений мозга, тем меньше дополнительная нагрузка на уже уязвимую нервную систему.

Но авторы рассматривают и более глубокий механизм.

При болезни Альцгеймера в мозге накапливается бета-амилоид. Экспериментальные исследования показывают, что он может взаимодействовать с системой свертывания крови — активировать тромбоциты, влиять на образование тромбина и взаимодействовать с фибриногеном и фибрином.

Фибрин — белок, формирующий каркас кровяного сгустка.

При взаимодействии бета-амилоида с фибрином могут образовываться структуры, которые хуже расщепляются. В экспериментальных моделях это связывали с воспалением, нарушением микроциркуляции и затруднением удаления амилоида.

Получается неожиданная картина: сосудистые нарушения и классическая амилоидная патология болезни Альцгеймера могут быть не двумя полностью отдельными процессами, а частями взаимосвязанной системы.

Именно поэтому влияние свертывания крови на когнитивные функции представляет для исследователей особый интерес.

Почему NOAC могли выглядеть лучше варфарина

Варфарин тоже уменьшает свертываемость крови, поэтому возникает очевидный вопрос: если дело только в предотвращении тромбов, почему аналогичного когнитивного эффекта не обнаружили у его пользователей?

Однозначного ответа исследование не дает.

Одна из возможных причин — различия в управлении терапией. Действие варфарина зависит от множества факторов, включая питание, лекарственные взаимодействия и индивидуальную чувствительность. Для поддержания правильной степени антикоагуляции необходим регулярный лабораторный контроль.

NOAC обычно дают более предсказуемый эффект и не требуют такого же постоянного контроля свертывания крови.

В исследовании пациенты на варфарине значительно чаще отклонялись от первоначального режима лечения. У людей с когнитивными нарушениями сложность терапии сама по себе может иметь большое значение.

Авторы также не исключают различий между самими механизмами действия препаратов.

Но доказать, какой именно фактор объясняет обнаруженную связь, эта работа не может.

Различались не только результаты когнитивных тестов

Исследователи анализировали также инсульты и системные эмболии, крупные кровотечения, переломы и смертность.

По сравнению с отсутствием антикоагуляции применение NOAC было связано с меньшей частотой ишемического инсульта или системной эмболии и более низкой смертностью. Статистически значимого увеличения частоты крупных кровотечений обнаружено не было.

При использовании варфарина риск инсульта и смертность также были ниже, чем без антикоагуляции, однако частота крупных кровотечений оказалась выше.

При прямом сравнении двух видов лечения у пациентов на NOAC риск ишемического инсульта или системной эмболии был ниже, чем при приеме варфарина.

В трехлетней модели абсолютный риск инсульта или системной эмболии при применении NOAC был примерно на 3 процентных пункта ниже, чем при лечении варфарином. Риск крупного кровотечения — примерно на 2,7 процентного пункта ниже.

Однако это по-прежнему результаты наблюдательного анализа, а не рандомизированного эксперимента.

Почему исследование не доказывает защиту мозга

Это главное ограничение работы.

Пациентов случайным образом не распределяли между варфарином, NOAC и отсутствием лечения. Врачи уже выбрали терапию каждому человеку в реальной клинической практике, а исследователи затем анализировали произошедшее.

Авторы применили статистические методы, чтобы сделать группы максимально сопоставимыми по возрасту, состоянию здоровья, исходному результату MMSE, сопутствующим заболеваниям и другим характеристикам.

Но полностью исключить скрытые различия невозможно.

Например, врачи могут реже назначать антикоагулянты наиболее хрупким пациентам, людям с высоким риском падений или кровотечений. Такие особенности одновременно могут влиять и на продолжительность жизни, и на когнитивное снижение.

Есть и другое важное предостережение. Ранее проведенные рандомизированные исследования у пациентов с фибрилляцией предсердий без деменции не смогли убедительно показать когнитивное преимущество новых антикоагулянтов перед варфарином или стандартной терапией.

Поэтому нынешний результат следует рассматривать как сильный сигнал для дальнейшего исследования, а не доказательство нового способа лечения болезни Альцгеймера.

Антикоагулянты при болезни Альцгеймера не становятся лекарством от деменции

Практический вывод здесь особенно важен.

У пациента с фибрилляцией предсердий антикоагулянт назначают прежде всего для предотвращения инсульта и системной эмболии. Именно эти риски, вместе с вероятностью кровотечения, функцией почек, сопутствующими заболеваниями и другими клиническими факторами, должны определять решение о терапии.

Авторы исследования прямо предупреждают: пока не получены более убедительные данные, ожидаемая польза для когнитивных функций не должна становиться основной причиной назначения антикоагулянта.

Нельзя и самостоятельно переходить с варфарина на другой препарат. Для отдельных пациентов варфарин остается необходимым или предпочтительным вариантом, а выбор антикоагуляции зависит от конкретной клинической ситуации.

Но исследование добавляет важную деталь к более широкой картине болезни Альцгеймера.

Состояние мозга определяется не только происходящим внутри нервных клеток. Кровообращение, состояние сосудов, свертывание крови и воспаление могут участвовать в том же процессе — и потенциально влиять на скорость, с которой утрачиваются когнитивные функции.