Пробиотики против рака? Ученые превратили кишечные бактерии в «живые фабрики» для атаки опухоли

Новая технология использует модифицированные бифидобактерии, чтобы доставлять иммунную терапию прямо внутрь опухоли поджелудочной железы — одной из самых трудноизлечимых форм рака.

Почему рак поджелудочной железы так плохо поддается лечению

Большинство успешных иммунных препаратов работают по одному принципу: они помогают собственной иммунной системе распознать и уничтожить опухоль.

Но при раке поджелудочной железы возникает серьезная проблема.

Такая опухоль создает вокруг себя крайне неблагоприятную среду — так называемое «холодное» микроокружение. В него плохо проникают клетки иммунной системы, а те, что все же попадают внутрь, быстро теряют активность или начинают подавляться специальными регуляторными механизмами. Именно поэтому даже препараты, совершившие революцию при меланоме или некоторых видах рака легкого, здесь работают значительно хуже.

Вместо таблетки — живая бактерия

Исследователи решили использовать бактерию Bifidobacterium longum.

Это один из представителей нормальной микрофлоры кишечника человека, хорошо известный как пробиотик.

Но ученые не просто ввели бактерию в организм. Они превратили ее в своеобразную «живую фабрику», встроив в нее генетическую конструкцию, которая заставляет бактерию постоянно производить модифицированный иммунный белок SumIL-2. Получившаяся система получила название BifidoSumIL-2.

Вот почему бактерия выбирает именно опухоль

Самая интересная особенность Bifidobacterium заключается вовсе не в том, что это пробиотик.

Она практически не может размножаться в присутствии кислорода.

А вот внутри многих солидных опухолей кислорода как раз очень мало. Быстро растущие опухолевые клетки буквально «задыхаются», формируя большие гипоксические участки.

Получается необычный биологический фильтр.

После внутривенного введения бактерии быстро исчезают из здоровых тканей, где кислорода достаточно. Зато внутри опухоли они начинают жить и производить лекарство непосредственно в месте, где оно необходимо. Именно это позволяет значительно уменьшить воздействие препарата на остальные органы.

Момент, который полностью меняет взгляд на иммунотерапию

Большинство противоопухолевых препаратов приходится доставлять через кровь ко всему организму.

Здесь используется совершенно другая логика.

Не лекарство ищет опухоль.

Опухоль сама становится местом производства лекарства.

Именно в этом заключается главный научный прорыв работы. Инженерные бактерии фактически превращаются в локальные биореакторы, которые синтезируют иммунный препарат прямо внутри опухолевой ткани. Это принципиально отличается от привычного введения лекарств, когда действующее вещество циркулирует по всему организму.

Почему ученые изменили сам интерлейкин-2

Белок IL-2 давно известен онкологам.

Он способен очень эффективно активировать Т-лимфоциты — главных «солдат» иммунной системы, уничтожающих опухолевые клетки.

Но существует серьезная проблема.

Обычный IL-2 одновременно активирует и регуляторные Т-клетки (Treg). Эти клетки, наоборот, тормозят иммунный ответ и способны ослаблять борьбу с опухолью. Кроме того, классическая терапия IL-2 сопровождается выраженной токсичностью.

Поэтому исследователи использовали специально модифицированный вариант — SumIL-2.

Он был разработан так, чтобы значительно сильнее стимулировать именно эффекторные CD8+ Т-клетки, ответственные за уничтожение опухоли, и в меньшей степени активировать регуляторные клетки.

Что произошло в экспериментах

В моделях рака поджелудочной железы у мышей модифицированные бактерии действительно избирательно накапливались в опухоли.

После этого исследователи наблюдали сразу несколько изменений:

• Замедление роста опухоли;
• Увеличение количества активных CD8+ Т-лимфоцитов;
• Уменьшение доли иммунных клеток, подавляющих противоопухолевый ответ;
• Повышение отношения эффекторных Т-клеток к регуляторным — важного показателя эффективности иммунной защиты.

Другими словами, бактерии помогали превратить иммунологически «холодную» опухоль в значительно более активную для иммунной системы.

Почему особенно интересны комбинации с уже существующим лечением

Наиболее впечатляющие результаты исследователи получили не при использовании новой технологии отдельно.

Максимальный эффект наблюдался при сочетании BifidoSumIL-2 с уже применяемыми методами лечения:

• Гемцитабином;
• Лучевой терапией;
• Иммунотерапией анти-PD-L1.

Во всех случаях комбинированное лечение лучше контролировало рост опухоли, чем каждая терапия по отдельности. В ряде моделей увеличивалась и продолжительность жизни животных. Это особенно важно, поскольку лечение рака поджелудочной железы практически всегда строится именно на комбинации нескольких подходов.

Насколько безопасен такой подход

Исследование также оценивало безопасность технологии.

После введения бактерии обнаруживались практически исключительно внутри опухоли и постепенно полностью исчезали. Существенного повышения воспалительных цитокинов исследователи не наблюдали, а признаки повреждения печени были менее выражены по сравнению с традиционной терапией IL-2. Это лишь предварительные данные, но они подтверждают основную идею локальной доставки: усилить действие препарата в опухоли и одновременно уменьшить системную токсичность.

До лечения пациентов пока еще далеко

Важно понимать ограничения работы.

Исследование выполнено исключительно на животных моделях. Пока неизвестно:

• Насколько безопасной окажется технология у людей;
• Сохранится ли эффект при длительном применении;
• Возможны ли отсроченные побочные реакции;
• Удастся ли использовать бактерии в форме капсул вместо внутривенных инъекций.

Авторы также планируют проверить сочетание технологии с современными ингибиторами KRAS — одним из наиболее перспективных направлений терапии рака поджелудочной железы.

Почему эта работа выходит далеко за пределы одного вида рака

Сегодня активно развивается направление, которое иногда называют «bugs as drugs» — «бактерии как лекарства».

Идея заключается в том, чтобы использовать генетически модифицированные микроорганизмы не как пробиотики в привычном смысле, а как программируемые системы доставки лекарств.

Если такой подход подтвердит свою эффективность в клинических исследованиях, подобные бактерии смогут переносить не только IL-2, но и многие другие терапевтические молекулы непосредственно в труднодоступные опухоли. Это может стать новым классом противоопухолевых препаратов, в которых главным действующим компонентом окажется не химическая молекула, а живой микроорганизм, выполняющий строго заданную задачу.