Диацереин не уменьшил боль при артрозе колена даже у пациентов с воспалением

Крупное исследование проверило одну из самых убедительных гипотез о препарате — и не подтвердило ее

Остеоартрит коленного сустава часто называют болезнью «изношенного хряща». Это удобное, но слишком простое объяснение.

Боль при остеоартрите может быть связана не только с изменениями хряща и кости. У части пациентов в суставе присутствует воспалительный процесс — синовит, иногда сопровождающийся накоплением жидкости. Именно таких людей исследователи считали особенно подходящими кандидатами для противовоспалительного лечения диацереином.

Почему от диацереина ждали результата

Диацереин — препарат из группы производных антрахинона. Его активный метаболит реин влияет на сигнальный путь интерлейкина-1β — одной из молекул, участвующих в воспалительных процессах и обмене веществ в тканях сустава.

Отсюда возникла вполне рациональная гипотеза: если выбрать не всех пациентов с остеоартритом подряд, а именно людей с выраженными признаками воспаления, вероятность увидеть эффект препарата может увеличиться.

Это важная деталь исследования DICKENS.

Предыдущие данные об эффективности диацереина при остеоартрите были неоднозначными. Одним из возможных объяснений считалась неоднородность самого заболевания: под одним диагнозом могут скрываться пациенты с разными биологическими механизмами боли.

Исследователи решили проверить препарат там, где его механизм казался особенно уместным.

Как проверяли диацереин при остеоартрите коленного сустава

В многоцентровое австралийское исследование включили 262 взрослых с остеоартритом коленного сустава. Средний возраст участников составлял около 55 лет.

Это были не просто люди с рентгенологическими признаками заболевания. У них присутствовала существенная боль, а магнитно-резонансная томография подтверждала выпот-синовит — сочетание воспаления синовиальной оболочки и жидкости внутри сустава.

Участников случайным образом распределили в две группы. Одна получала диацереин, другая — идентичное плацебо.

В первые две недели диацереин назначали по 50 мг один раз в сутки, затем при приемлемой переносимости дозу увеличивали до 50 мг дважды в день. Лечение продолжалось 24 недели.

Главным показателем была боль в колене по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале: 0 означал отсутствие боли, 100 — максимально сильную боль.

Боль уменьшилась в обеих группах — и именно здесь самое интересное

Через 24 недели среднее уменьшение боли составило 19,9 мм в группе диацереина.

В группе плацебо — 18,6 мм.

То есть разница между группами составила всего 1,3 мм в пользу диацереина. Ее 95-процентный доверительный интервал простирался от −9,8 до 7,3 мм, поэтому исследование не показало клинически значимого преимущества препарата.

Именно здесь находится важный «момент осознания».

Если посмотреть только на состояние пациентов, принимавших диацереин, можно решить, что препарат работал: боль у них действительно заметно уменьшилась. Но практически такое же улучшение произошло у людей, получавших плацебо.

Поэтому вопрос клинического исследования звучит не «стало ли пациенту лучше после лекарства?», а «стало ли ему лучше именно благодаря лекарству?».

Для ответа необходима контрольная группа.

Почему улучшение на плацебо не означает, что боль была «в голове»

Слово «плацебо» иногда ошибочно понимают как доказательство воображаемых симптомов. Это не так.

Изменение боли в контрольной группе может отражать сразу несколько процессов. Симптомы хронических заболеваний естественным образом колеблются. Люди нередко приходят в исследование в период особенно выраженной боли, после чего состояние частично возвращается к своему обычному уровню.

Имеют значение ожидания пациента, регулярное медицинское наблюдение, изменения поведения и другие факторы.

Кроме того, боль — реальный биологический опыт, который формируется нервной системой и зависит не только от степени повреждения тканей.

Именно поэтому рандомизированные плацебо-контролируемые исследования настолько важны для оценки обезболивающих препаратов.

Даже воспалительный вариант болезни не помог диацереину показать преимущество

DICKENS интересен не просто отрицательным результатом.

Исследователи фактически попытались сделать лечение более точным: найти подгруппу пациентов, биология заболевания которых соответствует предполагаемому механизму препарата.

Выпот-синовит определяли с помощью МРТ. Такой воспалительный фенотип связан с болью и структурными изменениями при остеоартрите, поэтому идея воздействовать именно на воспаление выглядела обоснованной.

Однако диацереин не продемонстрировал ожидаемого преимущества ни в отношении боли, ни в отношении функции, ни в уменьшении локального воспаления коленного сустава.

Это хороший пример различия между биологической правдоподобностью и доказанной клинической эффективностью.

Препарат может воздействовать на молекулярный путь, связанный с заболеванием, — и все равно не давать пациенту измеримого преимущества.

Цена отсутствующего эффекта — побочные реакции

Когда польза препарата оказывается небольшой или отсутствует, особенно важным становится вопрос переносимости.

Желудочно-кишечные нежелательные явления возникли у 41,7% участников, получавших диацереин, против 25,4% в группе плацебо.

Наиболее заметной проблемой была диарея: ее зарегистрировали у 38,6% пациентов в группе диацереина и у 22,3% получавших плацебо.

У 9,8% участников, принимавших препарат, отмечалось изменение цвета мочи.

Эти цифры меняют соотношение пользы и риска. Если препарат существенно облегчает боль, некоторые нежелательные эффекты могут оказаться приемлемой ценой лечения. Если дополнительной пользы относительно плацебо практически нет, тот же профиль нежелательных явлений оценивается уже иначе.

Почему отрицательное исследование действительно важно

В медицине гораздо приятнее сообщать о новом эффективном лечении, чем о препарате, который не прошел проверку.

Но отрицательные результаты выполняют одну из важнейших функций клинической науки: они позволяют отказаться от убедительных, но неподтвержденных предположений.

DICKENS был многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием. Более того, препарат испытывали в специально отобранной группе пациентов, у которой существовало сильное биологическое основание ожидать пользу.

Именно поэтому отсутствие эффекта особенно информативно.

Результат не доказывает, что воспаление не имеет значения при остеоартрите. Он показывает другое: воздействие диацереином на этот предполагаемый механизм в изученной группе и при использованной схеме лечения не привело к дополнительному уменьшению боли.

Это гораздо более точный вывод.

Остеоартрит оказывается сложнее модели «одна молекула — одна боль»

Одна из причин трудностей в разработке препаратов против остеоартрита заключается в самой природе заболевания.

Боль может формироваться одновременно под влиянием изменений хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, мышц и связок, а также механизмов обработки болевых сигналов нервной системой.

У разных пациентов вклад этих компонентов неодинаков.

Поэтому даже обнаружение воспаления внутри сустава еще не означает, что блокирование отдельного воспалительного пути обязательно устранит боль.

Исследование DICKENS фактически демонстрирует эту проблему на практике: правильный биологический маркер не всегда оказывается достаточным для выбора эффективной терапии.

Что остается пациентам, если лекарств от хронической боли мало

Отрицательный результат не означает, что при остеоартрите «ничего нельзя сделать».

Современное ведение заболевания не сводится к поиску одной таблетки. Образование пациента, индивидуально подобранная физическая активность, упражнения, контроль массы тела при ее избытке и психологические подходы к хронической боли могут быть важными компонентами лечения.

Конкретная стратегия зависит от выраженности заболевания, сопутствующих болезней, возраста, уровня активности и причин боли у конкретного человека.

При сохраняющейся или усиливающейся боли, отеке, ограничении движений или существенном снижении качества жизни лечение стоит обсуждать с врачом.

И особенно важно не делать из нового исследования обратную ошибку: людям, уже принимающим диацереин, не следует самостоятельно отменять препарат только после прочтения результатов DICKENS. Решение о продолжении или изменении терапии должно учитывать индивидуальную ситуацию.