Не кровь, а микроокружение опухоли: древний белок C3 оказался неожиданным союзником иммунотерапии

Исследование показало, что успех терапии анти-PD-1 может зависеть не от уровня белка C3 в крови, а от того, вырабатывается ли он непосредственно внутри опухоли окружающими ее клетками

Белок, который появился раньше кровеносной системы

Комплемент C3 — один из самых древних компонентов врожденного иммунитета. Он существует даже у губок и кишечнополостных животных, которые появились задолго до возникновения полноценной кровеносной системы. Это давно заставляло ученых предполагать, что у белка должна существовать более древняя функция, чем просто циркуляция в крови.

До сих пор большинство исследований было посвящено именно циркулирующему C3, который почти полностью синтезируется печенью и помогает бороться с инфекциями.

Но авторов новой работы заинтересовал совсем другой источник этого белка.

Оказалось, что опухоль производит собственный C3

Вокруг опухоли находятся многочисленные нормальные клетки соединительной ткани — так называемые опухолеассоциированные фибробласты (cancer-associated fibroblasts, CAF).

Раньше считалось, что они преимущественно помогают опухоли расти. Однако в последние годы выяснилось, что существует несколько разных типов таких фибробластов. Некоторые из них, наоборот, способны поддерживать противоопухолевый иммунитет.

Исследователи обнаружили, что именно эта особая популяция фибробластов активно синтезирует C3 непосредственно внутри опухолевой ткани.

Именно этот локальный источник белка оказался критически важным.

Самый неожиданный результат исследования

Сначала ученые почти полностью отключили образование C3 в печени мышей.

Концентрация белка в крови снизилась примерно на 90%.

Казалось бы, это должно было резко ухудшить эффективность иммунотерапии.

Но этого не произошло.

Антитела против PD-1 продолжали работать практически так же хорошо.

Затем исследователи сделали противоположный эксперимент.

Они отключили выработку C3 только в фибробластах внутри опухоли.

При этом содержание C3 в крови уменьшилось всего примерно на 9%.

Однако именно после этого противоопухолевая иммунотерапия стала значительно менее эффективной.

Именно здесь происходит главный поворот исследования.

Почему местный C3 оказался важнее крови

Ответ оказался связан не с самими опухолевыми клетками.

После активации C3 превращается в несколько более мелких фрагментов. Один из них называется iC3b.

Именно он выполняет неожиданную функцию.

Вместо того чтобы усиливать воспаление, iC3b препятствует проникновению в опухоль определенной группы иммунных клеток — миелоидных клеток, из которых затем формируются иммуносупрессивные макрофаги M2.

Проще говоря, локальный C3 работает как своеобразный фильтр.

Он не позволяет клеткам, подавляющим иммунный ответ, массово проникать внутрь опухоли.

В результате Т-лимфоцитам становится значительно легче уничтожать раковые клетки во время терапии анти-PD-1.

Почему не все иммунные клетки помогают бороться с раком

Это одна из самых сложных, но одновременно самых важных идей современной онкоиммунологии.

Интуитивно кажется, что чем больше иммунных клеток попадает в опухоль, тем лучше.

На практике это не всегда так.

Некоторые клетки иммунной системы начинают работать в интересах опухоли.

Особенно это касается макрофагов так называемого M2-типа.

Они уменьшают активность Т-лимфоцитов, стимулируют образование новых сосудов, помогают опухоли избегать иммунного контроля и делают лечение менее эффективным.

Авторы показали, что при недостатке локального C3 именно таких клеток внутри опухоли становится значительно больше.

Можно ли вернуть чувствительность к иммунотерапии

Наиболее обнадеживающая часть работы касается возможного практического применения.

Исследователи использовали препараты, которые имитировали защитный эффект локального C3 или препятствовали проникновению CD11b-положительных миелоидных клеток в опухоль.

В моделях на мышах это позволило вновь сделать ранее устойчивые опухоли чувствительными к терапии анти-PD-1 и увеличить продолжительность жизни животных.

Пока это только доклинические результаты.

До появления подобных методов лечения для пациентов потребуется еще много исследований.

Исследование подтвердилось и на пациентах

Авторы не ограничились экспериментами на животных.

Они проанализировали образцы опухолей пациентов с немелкоклеточным раком легкого, проходивших иммунотерапию.

Картина оказалась очень похожей.

Высокая экспрессия C3 в ткани вокруг опухоли сочеталась с меньшим количеством иммуносупрессивных макрофагов, более высокой вероятностью ответа на лечение и более длительной выживаемостью.

При этом концентрация C3 в крови снова никак не предсказывала эффективность терапии.

Что меняет эта работа

Долгое время исследователи искали биомаркеры эффективности иммунотерапии преимущественно в крови.

Эта работа показывает, что некоторые ключевые процессы могут происходить исключительно внутри самой опухоли.

Фактически речь идет о двух разных иммунных системах.

Одна работает во всем организме.

Другая — локально, внутри тканей.

Именно локальная система, по данным этого исследования, во многом определяет, сможет ли современная иммунотерапия выполнить свою задачу.

Авторы считают, что в будущем уровень C3 в опухолевой ткани может использоваться для отбора пациентов, которым терапия анти-PD-1 принесет наибольшую пользу. Кроме того, перспективным направлением выглядит разработка методов, способных усиливать выработку C3 именно внутри опухоли, а не во всем организме. Однако эти подходы пока находятся на стадии экспериментальных исследований и требуют подтверждения в клинических испытаниях.