Опухоль сама выделяет антиоксидант, чтобы «погасить» T-клетки

Новое исследование показывает, что свободные радикалы нужны иммунитету как сигналы — и рак научился лишать его этого сигнала

Свободные радикалы десятилетиями имеют почти однозначную репутацию: они повреждают клетки, ускоряют окислительные процессы и могут повреждать ДНК.

Отсюда выросла очень привлекательная идея: если свободные радикалы вредны, антиоксиданты, которые их нейтрализуют, должны быть полезны.

В биологии, однако, редко работает правило «чем меньше, тем лучше».

Активные формы кислорода — reactive oxygen species, или ROS, — действительно способны повреждать клеточные структуры при избытке. Но в небольших количествах они одновременно работают как сигнальные молекулы. Клетка использует их примерно так же, как использует множество других кратковременных химических сигналов.

И для некоторых иммунных клеток этот сигнал оказывается особенно важным.

T-клеткам нужны ROS, чтобы перейти в режим атаки

T-клетки — один из основных инструментов противоопухолевого иммунитета. Они способны распознавать определённые признаки опухолевых клеток, активироваться и запускать механизмы их уничтожения.

Но между «увидеть цель» и «атаковать её» существует целая цепочка внутриклеточных событий.

Исследование Александра Весоловски и его коллег показывает, что активные формы кислорода являются частью этой цепочки.

Механизм оказался довольно конкретным.

При активации T-клетки ROS помогают временно инактивировать определённые фосфатазы — ферменты, которые снимают фосфатные группы с белков и тем самым могут тормозить передачу сигнала. Когда этот тормоз ослабляется, сигнал от T-клеточного рецептора эффективнее проходит дальше через внутриклеточную систему.

Проще говоря, небольшое количество ROS здесь работает не как повреждающий мусор, а как часть переключателя.

Уберите этот сигнал — и T-клетке становится труднее перейти в полноценное активное состояние.

Именно этой особенностью, судя по новой работе, научились пользоваться опухоли.

В жидкости вокруг опухоли обнаружили необычно сильную антиоксидантную среду

Исследователи изучали интерстициальную жидкость опухоли — жидкость, которая находится между клетками и фактически образует химическую среду, в которой одновременно существуют раковые и иммунные клетки.

Оказалось, что эта среда обладает выраженной способностью нейтрализовать ROS.

Одним из ключевых компонентов оказался пероксиредоксин-1, или PRDX1.

Это естественный антиоксидантный фермент. Сам по себе PRDX1 не является чем-то чужеродным или патологическим: пероксиредоксины помогают клеткам контролировать окислительные процессы.

Неожиданным оказалось другое.

Опухолевые клетки выделяли PRDX1 во внеклеточное пространство.

Там фермент начинал нейтрализовать именно те активные формы кислорода, которые были нужны находящимся рядом T-клеткам для нормальной передачи сигнала.

Получается почти парадоксальная ситуация: опухоль не обязательно должна непосредственно уничтожать иммунную клетку. Она может изменить химическую среду вокруг неё так, что иммунной клетке становится сложнее включить собственную систему атаки.

Авторы описывают это как своеобразное химическое «удушение» T-клеток.

Главный поворот: антиоксидант здесь работает на стороне опухоли

Именно здесь привычная схема «свободные радикалы — плохо, антиоксиданты — хорошо» перестаёт работать.

Польза или вред молекулы зависят не только от её названия, но и от места, концентрации, момента и биологической задачи.

Высокие уровни ROS действительно способны повреждать ДНК, белки и мембраны и участвовать в процессах, связанных с развитием рака.

Но это не означает, что организм стремится удалить ROS полностью.

Клетки используют контролируемые изменения окислительно-восстановительного состояния для передачи информации. Иммунная система — один из примеров.

В данном случае опухоль, судя по результатам исследования, эксплуатирует именно эту зависимость.

Она создаёт вокруг себя антиоксидантную среду и тем самым лишает T-клетки части химического сигнала, необходимого для работы.

Это принципиально отличается от популярного представления об антиоксидантах как о безусловно полезном «щите» организма.

CRISPR показал, что PRDX1 — не просто случайный маркер

Одного обнаружения большого количества PRDX1 вокруг опухоли было бы недостаточно. Оно показывало бы связь, но ещё не доказывало бы, что именно этот белок помогает опухоли подавлять иммунитет.

Поэтому исследователи изменили саму опухоль.

С помощью технологии редактирования генов CRISPR они создали мышиные раковые клетки, которые больше не могли производить PRDX1.

После удаления этой способности иммунная активность усиливалась, а рост опухолей ограничивался в нескольких экспериментальных моделях.

В одной модели меланомы опухоли без PRDX1 иммунная система отторгала самостоятельно.

В других моделях произошло не менее интересное изменение: опухоли, ранее устойчивые к блокаде иммунных контрольных точек, становились чувствительнее к этой форме иммунотерапии.

Блокаторы иммунных контрольных точек снимают с T-клеток некоторые молекулярные «тормоза». Но если сама опухолевая среда одновременно лишает T-клетку необходимых сигналов, одного снятия тормоза может оказаться недостаточно.

Новая работа указывает ещё на один возможный уровень такого контроля — окислительно-восстановительный, или redox.

Исследователи называют его потенциальным «редокс-чекпоинтом» — редокс-контрольной точкой опухолевого иммунитета.

Опухоль может приобретать эту защиту под давлением иммунитета

Есть ещё одна важная деталь.

Авторы обнаружили повышение экспрессии PRDX1 в процессе иммуноредактирования опухоли.

Иммуноредактирование — это своего рода естественный отбор внутри рака. Иммунная система уничтожает наиболее заметные для неё опухолевые клетки, но некоторые варианты выживают. Со временем преимущество могут получить именно клетки, которые лучше умеют избегать иммунного ответа.

Повышенное производство PRDX1 потенциально становится одним из таких приспособлений.

Это меняет взгляд на опухоль.

Она представляет собой не просто массу бесконтрольно делящихся клеток. В ходе развития заболевания популяция раковых клеток находится под постоянным давлением окружающей среды и иммунной системы, а лучше приспособленные варианты получают преимущество.

Химическое подавление T-клеток может быть одним из результатов такого отбора.

Работает ли этот механизм у человека

Основные причинно-следственные эксперименты проводились в доклинических моделях, поэтому переносить результаты непосредственно на лечение людей пока нельзя.

Но исследователи специально проверили, есть ли признаки аналогичного механизма в человеческих опухолях.

Для этого использовали сразу несколько подходов.

Они изучили опубликованные данные о белках, выделяемых человеческими опухолевыми клеточными линиями, проанализировали активность генов в тысячах человеческих опухолей и исследовали жидкость, окружающую опухоли, удалённые у пациентов.

Результаты этих анализов указывали в одном направлении: человеческие опухоли также способны выделять PRDX1 в окружающую среду.

Это ещё не доказывает, что блокирование PRDX1 будет эффективным методом лечения людей. Но делает обнаруженный в экспериментах механизм значительно более интересным с терапевтической точки зрения.

Почему PRDX1 может стать новой мишенью иммунотерапии

Современная иммунотерапия показала, что собственная иммунная система действительно способна уничтожать даже распространённые опухоли.

Проблема в том, что такой ответ возникает далеко не у всех пациентов.

Поэтому одна из центральных задач онкоиммунологии сегодня — понять, какими именно способами опухоль выключает T-клетки.

PRDX1 добавляет к этой картине ещё один механизм.

Теоретически воздействовать на него можно несколькими способами: нейтрализовать выделяемые опухолью антиоксидантные белки, блокировать активность PRDX1 или создавать модифицированные иммунные клетки, менее чувствительные к антиоксидантной среде опухоли.

Исследователи рассматривают и более общий вариант — локально изменять redox-состояние опухолевого микроокружения.

Одна из обсуждаемых идей выглядит особенно непривычно: вместо дополнительного подавления ROS попытаться локально увеличить их доступность для T-клеток.

Но между интересным механизмом и новым лекарством огромная дистанция. Необходимо определить безопасность такого вмешательства, его избирательность и понять, в каких опухолях этот путь действительно имеет клиническое значение.

Исследование не говорит, что овощи или фрукты помогают опухоли

Это принципиальное ограничение новой работы.

Исследование PRDX1 не было клиническим испытанием антиоксидантных добавок. Тем более оно не изучало употребление овощей, фруктов или других продуктов, содержащих антиоксидантные вещества.

Нельзя переносить локальный молекулярный механизм внутри опухолевого микроокружения непосредственно на питание человека.

Также нельзя на основании этой статьи самостоятельно отменять назначенные препараты, добавки или менять рацион во время лечения рака.

Но исследование действительно показывает, почему само слово «антиоксидант» ничего не говорит о том, будет ли конкретное воздействие полезным в конкретной биологической ситуации.

Старые испытания антиоксидантов теперь выглядят ещё интереснее

Идея использовать антиоксиданты для профилактики рака когда-то казалась очень логичной.

Если окислительные повреждения способны способствовать канцерогенезу, их нейтрализация теоретически должна снижать риск заболевания.

Однако крупные рандомизированные исследования не подтвердили универсальность этой идеи.

По данным Национального института рака США, в целом рандомизированные исследования антиоксидантных добавок не показали их пользы для первичной профилактики рака.

Более того, существуют хорошо известные исключения с противоположным результатом. В исследованиях ATBC и CARET приём высоких доз бета-каротина был связан с увеличением риска рака лёгкого у людей из групп высокого риска, прежде всего курильщиков.

Новая работа не доказывает, что подавление T-клеточных ROS было причиной этих результатов.

Она предлагает другое: биологически правдоподобный дополнительный механизм, показывающий, почему простая формула «меньше окисления = меньше рака» может быть слишком примитивной.

Настоящий урок исследования — не про «хорошие» и «плохие» молекулы

Активные формы кислорода могут повреждать клетку — и одновременно передавать необходимые ей сигналы.

Антиоксидантные системы защищают организм — и одновременно могут быть использованы опухолью для подавления иммунного ответа.

Это не противоречие.

Это нормальная биология, в которой эффект зависит от контекста.

Поэтому главный результат исследования — не повод объявить антиоксиданты вредными. Он показывает гораздо более интересную вещь: опухоль способна управлять химической средой вокруг себя и использовать собственные защитные механизмы организма как инструмент иммунного уклонения.