Иммунитет можно «перезагрузить»? CAR-T-терапия дала ремиссию при тяжелом ревматоидном артрите

У шести пациентов, которым не помогали современные препараты, CAR-T-клетки глубоко перестроили B-клеточную систему

Ревматоидный артрит принято считать хроническим заболеванием. Иммунная система ошибочно атакует ткани суставов, возникает воспаление, суставы болят и отекают, а со временем могут повреждаться хрящ и кость.

Современная терапия умеет довольно хорошо вмешиваться в этот процесс. Биологические и таргетные препараты блокируют отдельные звенья воспаления и у многих пациентов позволяют добиться низкой активности заболевания или ремиссии.

Но есть принципиальная проблема: обычно лечение приходится продолжать.

А у части людей заболевание оказывается особенно упорным. Они последовательно получают разные современные препараты, но воспаление возвращается или вообще не удается надежно контролировать.

Именно для таких пациентов исследователи из берлинской Charité решили проверить совершенно другую стратегию.

Не подавлять очередной воспалительный сигнал.

Попытаться удалить часть иммунной системы, которая может хранить информацию, заставляющую болезнь запускаться снова.

Шесть пациентов, у которых почти закончились терапевтические варианты

В первую фазу исследования COMPARE вошли всего шесть человек — три женщины и три мужчины в возрасте от 31 до 69 лет.

Это была необычная группа даже по меркам ревматологии. У пациентов был тяжелый серопозитивный ревматоидный артрит, устойчивый к лечению. За предшествующие годы некоторые из них получили до восьми вариантов таргетной или биологической терапии без достаточного эффекта.

Поэтому результаты нельзя переносить на миллионы людей с обычным течением ревматоидного артрита. Исследователи проверяли экспериментальный подход именно там, где существующие возможности почти исчерпаны.

Все шесть пациентов получили CD19 CAR-T-клетки.

У всех активность заболевания заметно уменьшилась.

Во время наблюдения продолжительностью до года трое находились в устойчивой ремиссии без препаратов против ревматоидного артрита.

Для исследования первой фазы с шестью участниками этого недостаточно, чтобы говорить о доказанной новой терапии. Но достаточно, чтобы задать гораздо более интересный научный вопрос: что произошло с иммунной системой этих людей?

Почему воспаление может возвращаться после хорошего лечения

Чтобы понять идею эксперимента, нужно посмотреть на ревматоидный артрит не только как на воспаление суставов.

Важную роль в заболевании играют B-лимфоциты — клетки иммунной системы, участвующие, среди прочего, в образовании антител и иммунологической памяти.

Некоторые B-клетки могут становиться частью патологического процесса и поддерживать образование аутоантител — антител, направленных против структур собственного организма.

Проблема заключается в том, что такие клетки находятся не только в крови.

Они способны сохраняться в лимфатических узлах, костном мозге и тканях суставов. Эти своеобразные иммунные резервуары потенциально позволяют заболеванию пережить очередное успешное подавление воспаления.

Исследователи предположили: что произойдет, если попытаться добраться именно до таких клеток?

CAR-T-клетки превратили в охотников за B-клетками

CAR-T-терапия появилась в онкологии.

У пациента забирают собственные T-лимфоциты — клетки иммунной системы, способные уничтожать другие клетки. В лаборатории их генетически модифицируют, добавляя искусственный рецептор CAR — chimeric antigen receptor, химерный антигенный рецептор.

Он работает как система распознавания определенной молекулярной мишени.

В исследовании COMPARE такой мишенью стал CD19 — белок на поверхности многих B-клеток.

После модификации T-клетки начинают находить CD19-положительные клетки и уничтожать их.

При раке крови эта технология используется для атаки злокачественных B-клеток. При ревматоидном артрите исследователи направили тот же инструмент против B-клеточной системы, участвующей в аутоиммунном процессе.

Перед введением CAR-T-клеток пациенты проходили короткую подготовительную химиотерапию. Она временно уменьшает количество некоторых иммунных клеток и создает условия, в которых введенные CAR-T-клетки могут размножиться и выполнить свою задачу.

После этого пациент получает собственные генетически измененные клетки обратно — одной инфузией.

Ключевой момент оказался не в крови, а глубоко в тканях

Вот здесь исследование становится особенно интересным.

Уничтожить B-клетки, циркулирующие в крови, — еще не значит устранить клетки, поддерживающие заболевание.

Исследователи обнаружили признаки того, что CAR-T-клетки проникали значительно глубже. Они воздействовали на B-клетки в костном мозге, лимфатических узлах и тканях суставов — именно там, где потенциально могут сохраняться устойчивые резервуары аутоиммунного процесса.

После лечения характерные для ревматоидного артрита аутоантитела резко снизились.

Но еще более показательно было то, что происходило позже.

B-клетки постепенно начали возвращаться.

И это само по себе ожидаемо: CAR-T-терапия не должна навсегда лишать организм всей B-клеточной системы. Новые клетки могут формироваться из предшественников.

Однако возвращались преимущественно так называемые наивные B-клетки.

Самый необычный результат — иммунная система начала заново

Наивная B-клетка — это клетка, которая еще не прошла тот путь взаимодействий с антигенами, после которого формируется специфическая иммунологическая память.

Проще говоря, после глубокой очистки B-клеточной системы исследователи увидели не простое восстановление прежней популяции.

Система словно начала собираться заново.

При этом B-клетки, направленные против собственных тканей и обнаруживавшиеся до лечения, почти у всех пациентов больше не определялись.

Именно это наблюдение позволяет говорить о возможной «перезагрузке» патологической иммунной памяти.

Это пока не доказательство того, что ревматоидный артрит можно стереть из иммунной системы. Но концептуально различие огромно.

Обычная терапия в основном пытается удерживать патологический иммунный процесс под контролем.

CAR-T-подход потенциально пытается изменить саму клеточную систему, которая позволяет этому процессу воспроизводиться.

Но почему иммунитет после такой очистки не забывает вообще всё?

Здесь возникает очевидный вопрос.

Если CD19 CAR-T-клетки настолько глубоко уничтожают B-клетки, не должна ли исчезнуть и полезная иммунная память — например, сформированная вакцинацией?

Исследователи проверили и это.

Антитела, образовавшиеся после предыдущих вакцинаций, включая антитела против столбняка и ветряной оспы, продолжали определяться.

На первый взгляд это кажется противоречием, но у иммунной памяти есть несколько клеточных уровней. Значительная часть уже произведенных защитных антител поддерживается долгоживущими плазматическими клетками, многие из которых не несут CD19 и поэтому непосредственно не являются основной мишенью такой CAR-T-терапии.

Получается необычная возможность: удалить значительную часть B-клеточного репертуара и при этом не обязательно полностью стереть накопленную ранее защиту.

Насколько полно сохраняется иммунологическая защита и что происходит с ней через несколько лет, это небольшое исследование установить не могло.

Ремиссия возникла не у всех

Наиболее впечатляющий результат легко сформулировать: три человека после одной процедуры смогли обходиться без препаратов против ревматоидного артрита.

Но столь же важно сказать, чего исследование не показало.

Полной устойчивой ремиссии достигли не все шесть участников. У одного пациента заболевание вернулось после первоначального периода без лекарств.

Мы пока не знаем, какая доля пациентов вообще способна получить такой эффект.

Не знаем, продержится ли ремиссия два, пять или десять лет.

Не знаем, какие биологические особенности отличают человека, у которого происходит глубокая перезагрузка аутоиммунного процесса, от человека, у которого болезнь возвращается.

И главное — исследование первой фазы с шестью участниками не предназначено для доказательства превосходства нового метода над стандартной терапией.

Оно показывает, что концепция заслуживает дальнейшей проверки.

Цена «перезагрузки» значительно выше одной инфузии

Фраза «однократное лечение вместо пожизненных лекарств» звучит чрезвычайно привлекательно. Но она легко создает неправильное представление о CAR-T-терапии.

Это не обычный укол и не капельница с новым препаратом.

Сначала необходимо получить T-клетки пациента. Затем их генетически модифицируют и производят индивидуальный клеточный препарат. Пациент проходит подготовительную химиотерапию, после чего получает CAR-T-клетки и нуждается в специализированном наблюдении.

В онкологии хорошо известны потенциально серьезные осложнения CAR-T-терапии, включая синдром высвобождения цитокинов — мощную воспалительную реакцию, возникающую при активации большого количества иммунных клеток, — и неврологическую токсичность.

В COMPARE у всех шести пациентов наблюдался только временный синдром высвобождения цитокинов легкой или умеренной степени. Он поддавался лечению.

Тяжелых неврологических осложнений и других серьезных нежелательных явлений исследователи не зарегистрировали, инфекции встречались редко.

Это обнадеживает.

Но шесть пациентов — слишком мало, чтобы надежно оценивать редкие риски. А один год — слишком короткий срок, чтобы судить об отдаленной безопасности столь глубокой перестройки иммунной системы.

Следующий эксперимент будет важнее первого

Исследование продолжается.

Во второй части COMPARE планируется включить еще десять пациентов. На этот раз CAR-T-терапию будут сравнивать с уже одобренным лечением ревматоидного артрита, которое также воздействует на B-клетки.

Именно такое сравнение имеет принципиальное значение.

В ревматологии уже существует возможность уменьшать количество B-клеток лекарственными средствами. Поэтому вопрос заключается не просто в том, помогает ли их устранение.

Исследователям необходимо выяснить, способна ли CAR-T-терапия проникнуть в патологические клеточные резервуары глубже, очистить их полнее и создать более продолжительную ремиссию.

Если окажется, что обычное B-клеточное лечение и CAR-T дают сходный результат, оправдать сложность клеточной терапии будет трудно.

Если же CAR-T действительно способны удалить устойчивую патологическую иммунную память, это будет уже другой терапевтический принцип.

Речь идет не только о ревматоидном артрите

За этим небольшим исследованием стоит значительно более широкая идея.

CAR-T-терапия постепенно выходит за пределы онкологии. CD19-направленные клетки уже изучаются при системной красной волчанке, системной склеродермии, воспалительных миопатиях и других тяжелых аутоиммунных заболеваниях.

Общий вопрос один и тот же: можно ли вместо многолетнего подавления патологической иммунной реакции удалить клетки, которые позволяют ей постоянно воспроизводиться?

Если ответ хотя бы для части заболеваний окажется положительным, изменится сама логика лечения аутоиммунных болезней.

Но COMPARE пока находится в самом начале этого пути.

Шесть пациентов не доказывают, что CAR-T-терапия лечит ревматоидный артрит. Они показывают нечто более осторожное, но научно очень важное: патологическую иммунную память, возможно, удается перестраивать значительно глубже, чем позволяли прежние методы.