Новый вирус клещей помог объяснить загадочные случаи тяжёлой лихорадки

ALTNV нашли там, где врачи ожидали другой опасный вирус — и анализы снова и снова его не обнаруживали

Тридцать процентов пациентов не вписывались в диагноз

История ALTNV началась не с поиска «нового опасного вируса». Она началась с пациентов, у которых диагноз словно не сходился.

В некоторых регионах Азии врачи хорошо знают тяжёлую лихорадку с тромбоцитопенией — SFTS. Это клещевая инфекция, при которой развивается высокая температура, а количество тромбоцитов — клеточных элементов крови, необходимых для нормального свёртывания, — может резко снижаться.

Известный возбудитель SFTS — Dabie bandavirus, или DBV. Заболевание серьёзное: опубликованная летальность составляет примерно 10–30%.

Но существовала проблема.

Более 30% пациентов, которым по клинической картине подозревали SFTS, получали отрицательный результат теста на DBV.

У человека был контакт с клещом. Была лихорадка. Были характерные симптомы и изменения анализов. Но предполагаемого вируса не находили.

Исследователи решили проверить, не скрывается ли за частью таких случаев другой возбудитель.

Вместо одного вируса нашли ещё одного

Команда под руководством исследователей Государственной ключевой лаборатории патогенов и биобезопасности в Пекине изучала пациентов с лихорадкой и историей контакта с клещами, поступавших в больницы в эндемичных районах Китая.

Обычного поиска одного заранее известного вируса для такой задачи недостаточно. Поэтому учёные использовали метатранскриптомное секвенирование — метод, позволяющий искать в образце РНК разных организмов и вирусов, не ограничиваясь одним предполагаемым возбудителем.

Так был обнаружен вирус, получивший название Asian longhorned tick nairovirus — ALTNV.

Генетический анализ отнёс его к ортонайровирусам семейства Nairoviridae. Сходство его белковых последовательностей с другими видами того же рода составляло менее 80,04%, что поддерживало вывод о том, что исследователи имеют дело с отдельным вирусом.

Но обнаружить фрагменты вирусной РНК ещё недостаточно.

Учёным удалось выделить ALTNV из сыворотки пациентов и размножить его в культуре клеток. Вирусные антигены подтвердили методом иммунофлуоресценции, а электронная микроскопия показала частицы с характерными для ортонайровирусов особенностями.

То есть речь шла не просто о генетическом следе неизвестного вируса.

Исследователи получили сам инфекционный агент.

Самая интересная цифра — не 10,4%, а 15,1%

Всего исследователи обследовали 3163 пациента с лихорадкой и историей контакта с клещами.

Признаки инфекции ALTNV — вирусную РНК или антитела IgM — обнаружили у 10,4%.

Но если посмотреть только на пациентов, у которых DBV не был выявлен, доля ALTNV-положительных достигала 15,1%.

Именно здесь находится главный смысл работы.

Новый вирус оказался не просто ещё одним микроорганизмом, найденным у клещей. Он появился именно в той диагностической «слепой зоне», которая существовала давно: человек выглядит как пациент с SFTS, но тест на известный возбудитель отрицательный.

ALTNV может объяснять часть таких случаев.

Не все. И исследование этого не утверждает.

Но достаточно заметную часть, чтобы диагностическую схему пришлось рассматривать шире.

Что происходило с людьми, заражёнными только ALTNV

Авторы подробно описали 56 пациентов с моноинфекцией ALTNV — то есть без одновременного обнаружения DBV.

Чаще всего болезнь напоминала гриппоподобное состояние.

У 84% отмечалась усталость.

У 80% были желудочно-кишечные симптомы.

У 38% развивалась тромбоцитопения — снижение количества тромбоцитов.

У 36% повышались аминотрансферазы — ферменты, рост которых может сопровождать повреждение или воспаление тканей, в том числе печени.

Есть и важная успокаивающая деталь: все 56 пациентов с изолированной инфекцией ALTNV полностью выздоровели без остаточных последствий.

Поэтому на основании этой работы нельзя представлять ALTNV как новый чрезвычайно смертельный вирус.

Но затем исследователи увидели более тревожную картину.

Один клещ — два вируса

У 38 пациентов одновременно обнаружили ALTNV и DBV.

Именно эта группа оказалась особенно интересной.

Респираторные симптомы наблюдались у 61% пациентов с коинфекцией против 38% у пациентов только с DBV.

Нарушение функции почек — у 84% против 66%.

Из 38 пациентов с двумя вирусами умерли семь — 18,4%.

Авторы заключают, что коинфекция ALTNV и DBV, по-видимому, связана с более тяжёлым течением заболевания.

Но здесь особенно важно не перепутать наблюдение с доказанной причинностью.

Исследование не показывает, что именно ALTNV сделал DBV-инфекцию тяжелее. Группа коинфицированных пациентов невелика, а приведённые различия сами по себе не доказывают, что второй вирус непосредственно увеличивает риск смерти.

Это сигнал, который требует дальнейшего изучения.

Ключ к загадке нашли в самом клеще

Исследователи проверили 47 428 клещей, собранных в 15 провинциях Китая.

РНК ALTNV обнаружили у 1,29%.

Самая высокая распространённость оказалась у Haemaphysalis longicornis — азиатского длиннорогого клеща: 1,75%.

И это принципиально важно.

Тот же вид клеща участвует в передаче DBV.

Получается необычная диагностическая ситуация: один переносчик может быть связан с двумя вирусами, которые циркулируют в одних районах и способны вызывать частично похожую клиническую картину.

По одному факту укуса клеща или набору симптомов определить возбудителя становится значительно сложнее.

Вирус умеет путешествовать вместе с клещом

Учёные пошли ещё дальше и экспериментально проверили, действительно ли Haemaphysalis longicornis способен поддерживать циркуляцию ALTNV.

Результаты оказались убедительными.

Вирус сохранялся при переходе клеща между стадиями развития — это называется трансстадиальной передачей.

Была продемонстрирована и трансовариальная передача — от самки через яйца следующему поколению клещей.

Кроме того, заражённые клещи смогли передать ALTNV мышам. После их питания у животных обнаруживали патологические изменения тканей и развитие иммунного ответа на вирус.

Это существенно усиливает аргумент в пользу того, что клещ действительно является переносчиком ALTNV, а не просто случайно содержит вирусную РНК.

Вот почему отрицательный тест иногда не заканчивает расследование

В этом исследовании есть более интересный урок, чем само открытие очередного вируса.

Современная диагностика инфекций часто устроена как поиск конкретного подозреваемого.

Есть характерная болезнь — ищем известный патоген. Если тест положительный, причина становится понятнее. Если отрицательный, возникает гораздо более сложный вопрос: ошибся тест, ошибочен диагноз или похожую болезнь вызывает другой возбудитель?

ALTNV показывает третий вариант.

У части пациентов симптомы действительно напоминали заболевание, вызываемое DBV, но за ними мог стоять другой вирус.

Именно поэтому новые методы секвенирования постепенно меняют инфекционную медицину: они позволяют искать не только то, что врач уже подозревает.

Иногда самое интересное начинается после отрицательного анализа.

Это новый вирус — но не повод говорить о новой пандемии

Работа отвечает на несколько важных вопросов, но оставляет ещё больше открытыми.

Мы знаем, что ALTNV обнаруживается у людей с лихорадкой после контакта с клещами.

Мы знаем, что вирус удалось выделить из человеческой сыворотки и размножить в клеточной культуре.

Мы знаем, что его РНК обнаруживается у клещей Haemaphysalis longicornis и что в эксперименте эти клещи способны передавать вирус мышам.

Но из исследования нельзя определить реальный масштаб инфекции среди населения.

Обследовали не случайную выборку жителей Китая, а 3163 пациентов с лихорадкой и историей контакта с клещами в эндемичных районах. Поэтому показатель 10,4% нельзя переносить на население Китая или даже на всех людей, укушенных клещами.

Работа также не устанавливает распространённость ALTNV за пределами изученных регионов.

И она не демонстрирует передачу вируса от человека человеку.

Поэтому наиболее точное описание происходящего гораздо спокойнее громких заголовков: обнаружен новый клещевой вирус, способный вызывать заболевание у человека и потенциально объяснять часть ранее неясных случаев лихорадки.

Теперь врачам придётся различать инфекции, которые выглядят похоже

Практическое значение открытия прежде всего диагностическое.

Если ALTNV и DBV циркулируют в одной местности, переносятся одним видом клеща и вызывают частично перекрывающиеся симптомы, одного клинического впечатления недостаточно.

Особенно важными становятся пациенты с картиной SFTS, у которых тест на DBV отрицательный.

Авторы прямо указывают на необходимость улучшать дифференциальную диагностику — способность различать заболевания с похожими проявлениями — в регионах, где SFTS является эндемичной инфекцией.

Следующий этап исследований должен показать, насколько широко распространён ALTNV, какие животные участвуют в его природном цикле, как часто он вызывает заболевание у человека и действительно ли сочетание ALTNV с DBV делает инфекцию тяжелее.

Пока именно эти вопросы остаются открытыми.