Стареющие клетки не просто накапливаются — они перенастраивают гены воспаления

Учёные обнаружили метаболический «переключатель», который помогает стареющим клеткам поддерживать хроническое воспаление

Стареющая клетка — не обязательно мёртвая или бесполезная клетка. Она может оставаться живой, активно обмениваться веществами и выделять вещества, влияющие на соседние клетки и иммунную систему.

Именно поэтому популярное название «клетки-зомби» одновременно удобно и немного вводит в заблуждение. Главная проблема таких клеток не только в том, что они перестали делиться. Некоторые из них начинают поддерживать вокруг себя воспалительную среду.

Новое исследование международной группы учёных показывает, откуда у этой воспалительной программы может браться один из ключевых элементов управления.

Оказалось, что митохондрии стареющей клетки не просто обеспечивают её энергией. Они помогают буквально сделать определённые участки генома доступными для запуска воспалительных генов.

Клетка перестала делиться, но не перестала работать

Клеточная сенесценция — это состояние устойчивой остановки клеточного цикла. Клетка больше не делится, однако остаётся метаболически активной.

Сам по себе этот механизм необходим организму. Сенесценция участвует в эмбриональном развитии, подавлении опухолевого роста и восстановлении повреждённых тканей.

Проблема возникает, когда сенесцентные клетки сохраняются надолго.

Часть из них приобретает так называемый SASP — senescence-associated secretory phenotype, или секреторный фенотип, связанный с сенесценцией. Такие клетки выделяют цитокины, хемокины и другие сигнальные молекулы, способные поддерживать воспаление и изменять поведение окружающих клеток.

С возрастом хроническая активность SASP рассматривается как один из механизмов, связывающих клеточное старение с нарушением функции тканей.

Но оставался фундаментальный вопрос: почему воспалительные гены в сенесцентной клетке вообще оказываются настолько активными?

Чтобы включить ген, клетке сначала нужно получить к нему доступ

ДНК внутри ядра не лежит свободной длинной нитью. Она намотана на белки-гистоны и организована в структуру, называемую хроматином.

Это имеет огромное значение.

Плотно упакованный участок ДНК труднее считывать. Более открытый — легче доступен белкам, запускающим транскрипцию генов.

Один из способов изменить эту упаковку — ацетилирование гистонов. К гистонам присоединяются небольшие химические группы, вследствие чего определённые участки хроматина становятся более доступными.

Для такой реакции клетке нужен ацетил-КоА.

И именно здесь исследователи обнаружили связь между метаболизмом митохондрий и воспалением.

Митохондрии поставляют сырьё для открытия воспалительных генов

В сенесцентных клетках исследователи обнаружили усиление метаболической цепочки:

пируват → цитрат → ацетил-КоА.

Цитрат образуется при работе митохондриального обмена веществ. Затем специальный переносчик SLC25A1 выводит его из митохондрии в цитоплазму. Там фермент ATP-цитратлиаза, или ACLY, помогает превратить цитрат в ацетил-КоА.

Получившийся ацетил-КоА становится источником ацетильных групп для гистонов.

В результате хроматин в областях, содержащих гены SASP, становится более доступным.

Исследователи проверяли эту цепочку на нескольких уровнях. Они вмешивались в транспорт пирувата в митохондрии, удаляли или блокировали SLC25A1, подавляли ACLY и измеряли ацетилирование гистонов и активность воспалительных генов.

Картина повторялась: ограничение этого метаболического пути уменьшало активность SASP.

При этом клетки не возвращались в молодое состояние и снова делиться не начинали.

Это важнейшая деталь исследования.

Главный поворот — воспалению нужны два ключа одновременно

Ранее было известно ещё об одном механизме воспаления сенесцентных клеток.

Повреждённые митохондрии могут выпускать свою ДНК в цитоплазму. Для клетки появление ДНК там, где её обычно не должно быть, выглядит как сигнал опасности.

Он способен активировать систему врождённого иммунитета cGAS–STING и запустить воспалительные факторы транскрипции.

Можно было предположить, что именно эта цепочка полностью объясняет SASP.

Новое исследование показывает более интересную картину.

В клетке действуют два относительно независимых сигнала.

Первый говорит: «Запустить воспалительную программу».

Его обеспечивает, в частности, митохондриальная ДНК через систему cGAS–STING.

Второй фактически говорит: «Вот гены, которые теперь можно прочитать».

Его обеспечивает метаболический путь цитрат → ацетил-КоА → ацетилирование гистонов.

Представьте комнату с запертой дверью. Иммунный сигнал — человек, который пришёл включить оборудование внутри. Метаболический сигнал — ключ, открывающий ему дверь.

Одного присутствия человека недостаточно, если дверь закрыта. Но и открытая дверь сама по себе не заставляет оборудование работать.

Именно сочетание двух механизмов позволяет получить полноценную воспалительную программу SASP.

Учёные попробовали закрыть метаболическую дверь

Особое внимание исследователи уделили SLC25A1 — белку, переносящему цитрат из митохондрий.

Для его подавления использовали экспериментальный ингибитор CTPI2.

В культурах человеческих фибробластов препарат уменьшал содержание цитозольного ацетил-КоА, снижал ацетилирование гистонов около генов SASP и подавлял экспрессию ряда воспалительных факторов, включая IL6, IL8, IL1B и CCL2.

При этом исследователи не обнаружили восстановления нормального клеточного цикла.

Иными словами, CTPI2 не «омолаживал» клетку и не устранял её сенесцентное состояние. Он воздействовал прежде всего на её воспалительный выход.

Это принципиально отличает такой подход от сенолитической стратегии, цель которой — уничтожать сенесцентные клетки.

Здесь идея другая: оставить клетку на месте, но сделать её менее воспалительной.

У старых мышей клетки остались, а воспаление уменьшилось

Следующий этап оказался особенно интересным.

Исследователи использовали старых мышей возрастом 19 месяцев. Животные получали CTPI2 три раза в неделю в течение трёх месяцев.

После лечения у них наблюдалось снижение воспалительных сигналов в нескольких тканях и крови. Улучшались некоторые показатели нервно-мышечной функции: координация, способность удерживаться на опоре и сила хвата.

В мышцах были больше средняя площадь мышечных волокон и признаки лучшего сохранения их структуры. Индекс старческой хрупкости — комплексная оценка возрастных нарушений у мышей — также был ниже.

Однако улучшилось не всё. Например, исследователи не обнаружили улучшения микроархитектуры костей позвоночника и бедренной кости.

И ещё важнее другое: количество клеток с признаками сенесценции существенно не уменьшилось.

Их воспалительная программа стала менее активной.

Это не уничтожение «клеток-зомби», а изменение их поведения

Этот результат меняет привычную постановку задачи.

Один из активно изучаемых подходов к биологии старения — сенолитики, вещества, предназначенные для избирательного удаления сенесцентных клеток.

Но уничтожение клетки — не единственный возможный путь.

Существуют также сеноморфные стратегии: они пытаются изменить вредные свойства сенесцентной клетки, не обязательно убивая её.

Работа с SLC25A1 указывает именно в эту сторону.

Исследователи показали, что можно вмешаться в метаболический процесс, от которого зависит доступность воспалительных генов, и тем самым уменьшить SASP, сохранив саму остановку клеточного цикла.

Это потенциально интересно ещё и потому, что сенесценция не является исключительно патологическим состоянием. В определённых ситуациях она выполняет полезные функции, поэтому простая идея «удалить все старые клетки» биологически слишком груба.

Почему ацетил-КоА оказался настолько важным

Ацетил-КоА обычно вспоминают как участника клеточного обмена веществ. Но его функция гораздо шире.

Он находится на границе метаболизма и эпигенетики.

Эпигенетикой называют механизмы, регулирующие активность генов без изменения самой последовательности ДНК. Ацетилирование гистонов — один из таких механизмов.

Поэтому изменение метаболизма способно менять работу генома.

Авторы обнаружили, что участки хроматина, связанные с SASP, особенно чувствительны к доступности ацетил-КоА. Когда экспорт цитрата через SLC25A1 ограничивали, ацетилирование гистонов около этих генов уменьшалось, хроматин становился менее доступным, а воспалительная транскрипция ослабевала.

При этом основные показатели энергетической работы митохондрий существенно не нарушались.

Получается довольно тонкое вмешательство: исследователи не просто «выключали митохондрии», а нарушали конкретный поток метаболического сырья, связывающий митохондрии с регуляцией генов.

До лекарства от старения здесь ещё очень далеко

Именно на этом месте особенно важно не превращать интересную биологию в обещание терапии.

Основные причинно-следственные эксперименты проводились на клеточных моделях и старых мышах. CTPI2 остаётся исследовательским соединением, а работа не показывает, что его применение безопасно или эффективно для замедления старения у людей.

Человеческая часть исследования была другой.

Авторы проанализировали данные экспрессии генов в тканях человека и обнаружили, что уровень SLC25A1 коррелировал с воспалительной SASP-сигнатурой и маркерами сенесценции в мышцах, сердце, гиппокампе и почках.

Это поддерживает биологическую релевантность найденного механизма, но корреляция не доказывает, что блокирование SLC25A1 даст человеку те же функциональные преимущества, что и мышам.

Есть и другие ограничения. Сенесцентные клетки неоднородны, SASP различается между тканями и причинами сенесценции, а длительное вмешательство в фундаментальный метаболический путь потенциально может иметь последствия, которые невозможно определить по трёхмесячному эксперименту на мышах.

Поэтому покупать или самостоятельно использовать CTPI2 на основании этой работы не следует. Исследование открывает лекарственную мишень, а не готовое лечение.

Самая интересная идея исследования шире одного препарата

Ценность работы, вероятно, даже не в CTPI2.

Она показывает более общий принцип: хроническое возрастное воспаление можно пытаться регулировать на границе метаболизма и эпигенетики.

Митохондрия в этой модели выполняет сразу две роли.

С одной стороны, повреждённая митохондрия посылает сигнал опасности через выход митохондриальных нуклеиновых кислот и врождённый иммунитет.

С другой — её метаболизм поставляет ацетил-КоА, необходимый для открытия соответствующих воспалительных участков хроматина.

Так два совершенно разных процесса — иммунная сигнализация и клеточный обмен веществ — встречаются на уровне генома.

Следующий вопрос заключается в том, можно ли разорвать эту связь достаточно избирательно и безопасно у человека.

И если это удастся, целью терапии может стать не уничтожение стареющих клеток, а контроль над тем, что именно они сообщают окружающим тканям.