Человеческий мозг взрослеет медленно. Ученые нашли генетический механизм этой задержки

Уникальные для человека копии SRGAP2 замедляют созревание не только нейронных связей, но и иммунных клеток мозга — и синхронизируют два процесса

Микроглия — гораздо больше, чем «охрана» мозга

Микроглию часто описывают как иммунные клетки центральной нервной системы. Они распознают повреждения, реагируют на инфекции, поглощают клеточный мусор и участвуют в воспалительных реакциях.

Но во время развития мозга у них есть еще одна важная работа.

Формирующийся мозг создает огромное количество контактов между нейронами — синапсов. Затем эта сеть перестраивается: одни связи укрепляются и сохраняются, другие удаляются. Микроглия участвует в этом процессе и тем самым влияет на созревание нейронных цепей.

Поэтому группа под руководством нейробиолога Франка Поллё из Колумбийского университета задалась простым вопросом: если человеческие синапсы взрослеют необычно долго, не должна ли микроглия развиваться в том же темпе?

Ответ оказался положительным.

В человеческом мозге клеточное «детство» растягивается на годы

Исследователи сравнили развитие микроглии в коре головного мозга человека и мыши.

Общая последовательность изменений оказалась похожей, но временной масштаб — совершенно разным.

Например, один из показателей активности внутриклеточной системы переработки материала, связанный с белком CD68, достигает пика примерно на седьмой день жизни мыши. У человека сопоставимый пик наблюдается примерно в двухлетнем возрасте.

Еще заметнее различия в морфологическом созревании микроглии. Максимальная сложность ее разветвленной структуры появляется примерно через три недели после рождения у мышей, тогда как у человека — приблизительно к семи годам.

Одновременно растянуто во времени и развитие синапсов.

Исследователи называют такое сохранение юных характеристик в течение продолжительного времени неотенией.

Это важная особенность человеческого мозга. Более продолжительное созревание означает более длинный период, в течение которого развивающиеся нейронные сети могут изменяться под влиянием опыта.

Но оставался вопрос: что заставляет клетки следовать такому медленному графику?

У эволюции появился необычный инструмент — копии старого гена

Лаборатория Франка Поллё изучает семейство генов SRGAP2 более 15 лет.

Исходный ген SRGAP2A есть и у других млекопитающих. Но в ходе эволюции человека возникли его дополнительные частичные копии — паралоги SRGAP2B и SRGAP2C.

Это произошло миллионы лет назад, приблизительно в период становления эволюционной линии Homo.

Предыдущие исследования уже показали необычный эффект этих копий на нейроны. Они уменьшают действие исходного SRGAP2A и тем самым замедляют созревание синапсов. Одновременно у нейронов формируется больше связей.

Получается любопытное сочетание: синапсы остаются незрелыми дольше, но нейронная сеть становится более насыщенной контактами.

Новое исследование добавило к этой картине еще одного участника.

SRGAP2B и SRGAP2C работают не только в нейронах.

Они работают и в микроглии.

Вот где исследование становится особенно интересным

Авторы проанализировали специфические для человека дупликации генов, присутствующие в микроглии.

SRGAP2B/C оказались единственными обнаруженными в ней человеческими специфическими генными дупликациями такого типа.

Это сразу сделало их кандидатами на роль своеобразного регулятора времени.

Исследователям предстояло выяснить главное: SRGAP2 просто присутствует в микроглии или действительно управляет скоростью ее развития?

Для этого наблюдений было недостаточно. Нужно было вмешаться в механизм.

Ученые попробовали изменить биологические часы микроглии

В работе использовали несколько экспериментальных подходов, включая генетически модифицированных мышей и человеческую микроглию, полученную из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

Такие клетки можно получить путем перепрограммирования зрелых человеческих клеток, а затем направить их развитие в нужную клеточную линию.

Человеческую микроглию трансплантировали в мозг мышей. Это позволило проверить важный вопрос: будет ли она взрослеть по быстрому мышиному графику или сохранит собственную человеческую скорость развития?

Клетки сохраняли характерное медленное созревание.

Затем исследователи стали менять работу системы SRGAP2.

Эксперименты показали, что человеческие SRGAP2B/C снижают количество белка, производимого исходным SRGAP2A. Именно это тормозит структурное созревание микроглии.

Причем эффект оказался причинным: SRGAP2B/C были необходимы для появления характерных признаков замедленного созревания и могли вызывать их в экспериментальных моделях.

Но произошло нечто еще более важное.

Замедлили микроглию — изменилось развитие синапсов

Если бы SRGAP2 влиял только на внешний вид и созревание иммунных клеток, это уже представляло бы интерес для биологии человека.

Однако исследователи обнаружили следующий уровень связи.

Когда созревание микроглии замедляли через систему SRGAP2, изменялось и время созревания синапсов у кортикальных пирамидных нейронов — основных возбуждающих нейронов коры.

Проще говоря, микроглия и нейроны не просто независимо развиваются медленно.

Их биологические часы могут быть связаны.

Специфические для человека варианты SRGAP2 способны действовать сразу в разных типах клеток, помогая согласовать растянутый график развития нейронных цепей.

Именно здесь возникает главный «момент осознания» исследования: одной из особенностей эволюции человеческого мозга могло стать не просто появление новых клеток или большего количества связей, а изменение самого расписания их созревания.

Возможно, эволюция человека изменила не детали мозга, а его темп

Представьте строительство сложного города.

Можно увеличить число зданий. Можно построить больше дорог. А можно изменить продолжительность самого периода строительства, оставив инфраструктуру дольше открытой для перестройки.

Человеческий мозг в некотором смысле использует третий вариант.

Синаптические сети формируются и перестраиваются в течение необычно продолжительного времени. Это увеличивает период пластичности — способности нервных цепей изменяться под влиянием опыта.

Новое исследование предлагает механизм, который мог помочь синхронизировать этот процесс.

SRGAP2B/C действуют как на нейроны, так и на микроглию. В обоих случаях результат связан с более медленным созреванием.

Так эволюционно возникшие копии одного гена потенциально могли координировать развитие разных компонентов одной системы.

Но называть SRGAP2 «геном человеческого интеллекта» было бы ошибкой

Исследование не доказывает, что SRGAP2B/C сами по себе создали человеческие когнитивные способности.

Интеллект, память, язык и другие сложные функции возникают из работы огромного количества генов, клеточных механизмов, нейронных сетей и факторов среды.

Авторы показывают более конкретную вещь: человеческие варианты SRGAP2 способны замедлять созревание микроглии, а изменение этого темпа влияет на сроки развития синапсов.

Связать этот механизм непосредственно с интеллектом человека гораздо сложнее.

Значительная часть причинных экспериментов проведена с использованием мышиных моделей и человеческих клеток, пересаженных мышам. Такие системы позволяют проверять работу отдельных генов, но не воспроизводят всю сложность развивающегося человеческого мозга.

Поэтому корректнее говорить не о найденной «причине человеческого интеллекта», а об одном из возможных эволюционных механизмов, сделавших развитие нашего мозга необычно продолжительным.

Почему это открытие выходит за рамки эволюционной истории

Микроглия сегодня рассматривается не просто как иммунная защита мозга. Нарушения ее развития и функций изучают в связи с различными неврологическими и нейропсихиатрическими заболеваниями.

Поэтому понимание нормального человеческого графика созревания этих клеток принципиально важно.

Мышь остается одним из главных экспериментальных животных в нейробиологии. Но если определенные этапы развития ее микроглии занимают дни или недели, а у человека соответствующие процессы продолжаются годы, результаты таких экспериментов нельзя механически переносить на человека.

Новое исследование делает это различие особенно наглядным.

Следующая задача ученых — подробнее выяснить, каким образом SRGAP2 регулирует неотению микроглии и насколько широко этот механизм работает в других клетках человеческого мозга.