Иммунные клетки оказались связаны с повышением давления и жёсткостью сосудов

Эксперимент на мышах показал, как белок TG2 может связывать воспаление, сосудистую стенку и гипертонию

Высокое давление принято представлять прежде всего как проблему сосудов, сердца и почек. Новое исследование добавляет к этой картине ещё одного участника — иммунную систему.

Когда исследователи удалили белок TG2 из группы иммунных клеток у мышей, обычная реакция на ангиотензин II заметно ослабла: давление повышалось меньше, аорта становилась менее жёсткой, в её стенке накапливалось меньше коллагена и снижались признаки воспаления.

Гипертония — это не только слишком сильное сжатие сосудов

Артериальное давление регулирует множество систем. Одна из важнейших — ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Она помогает организму контролировать объём жидкости, работу почек и тонус сосудов.

Один из её ключевых участников — ангиотензин II. Он способен сужать сосуды и повышать давление. Именно поэтому некоторые широко применяемые лекарства от гипертонии воздействуют на образование ангиотензина II или блокируют его рецепторы.

Но действие этой системы не заканчивается регулировкой сосудистого тонуса.

Продолжительная активация РААС может сопровождаться воспалением и структурной перестройкой сосудистой стенки. Она становится более жёсткой, меняется внеклеточный матрикс — своеобразный каркас ткани, — накапливается коллаген.

Получается замкнутая проблема: давление действует на сосуды, а изменившиеся сосуды сами становятся частью механизма, поддерживающего неблагоприятное состояние.

Исследователи из Университета Миссури попытались разобраться, какую роль в этой цепочке играет иммунная система.

Что такое TG2 и почему исследователей заинтересовал именно этот белок

TG2 — сокращение от transglutaminase 2, трансглутаминазы 2. Это многофункциональный фермент, способный участвовать в связывании белков, организации внеклеточного матрикса и воспалительных сигнальных процессах.

Ранее TG2 уже связывали с изменениями сосудистой стенки.

Более того, предыдущие эксперименты этой исследовательской группы показывали, что удаление TG2 из гладкомышечных клеток сосудов у самцов мышей способно подавлять повышение давления и увеличение жёсткости сосудов при активации РААС.

Но TG2 находится не только в сосудистой стенке.

Он присутствует также в миелоидных клетках — большой группе клеток иммунной системы, к которой относятся, в частности, моноциты и макрофаги.

Отсюда возник важный вопрос: возможно, TG2 участвует в гипертонии не только непосредственно внутри сосудов, но и через иммунные клетки?

Учёные выключили TG2 только в определённой части иммунной системы

Для эксперимента использовали 12-недельных самок мышей, у которых TG2 был генетически удалён преимущественно из миелоидных клеток. Их сравнивали с контрольными животными с сохранённым TG2.

Затем обеим группам в течение 14 дней вводили ангиотензин II.

Это стандартный экспериментальный способ вызвать комплекс изменений, напоминающих некоторые механизмы гипертонии: повышение давления, воспаление и перестройку сосудов.

После этого исследователи оценивали артериальное давление, жёсткость аорты, количество коллагена в сосудистой стенке, воспалительные маркеры и состояние иммунных клеток.

Результат оказался последовательным сразу на нескольких уровнях.

У контрольных мышей ангиотензин II повышал систолическое давление, увеличивал жёсткость аорты и содержание коллагена в её стенке.

У животных без TG2 в миелоидных клетках эти изменения были значительно слабее.

Важно: они не исчезли полностью.

То есть TG2 оказался не единственным «выключателем» гипертонии, а одним из участников сложной системы.

Самое интересное произошло с балансом иммунных клеток

Именно здесь работа становится особенно любопытной.

Исследователи обнаружили изменения в соотношении двух типов Т-лимфоцитов — Treg и Th17.

Treg, или регуляторные Т-клетки, помогают ограничивать чрезмерные иммунные реакции. Их можно представить как один из механизмов иммунного торможения.

Th17, напротив, участвуют в воспалительных реакциях. Они необходимы нормальной иммунной системе, но чрезмерная или неправильно направленная активность этого пути может поддерживать воспаление.

После введения ангиотензина II у контрольных животных баланс смещался в неблагоприятную сторону: количество Treg снижалось, а Th17 увеличивалось.

Когда TG2 отсутствовал в миелоидных клетках, этот сдвиг был значительно слабее.

Одновременно снижались уровни ряда воспалительных сигналов в крови и сосудистой стенке.

Вот где меняется привычное представление о высоком давлении

На первый взгляд может показаться, что исследование просто обнаружило ещё один белок, связанный с гипертонией.

Но механизм интереснее.

TG2 находился в миелоидных иммунных клетках. Его удаление меняло поведение иммунной системы. Вместе с этим уменьшались воспаление и перестройка сосудистой стенки — и одновременно слабее повышалось давление.

Иными словами, часть реакции сосудов на ангиотензин II может проходить через иммунную систему.

Получается цепочка:

ангиотензин II → активация связанных с TG2 процессов в миелоидных клетках → изменение иммунного баланса → воспаление сосудистой стенки → накопление коллагена и увеличение её жёсткости → вклад в повышение давления.

Это не означает, что исследователи доказали именно такую линейную последовательность для человеческой гипертонии. Но эксперименты позволяют связать прежде разрозненные элементы одной биологической картины.

Сосуд может становиться жёстче не только из-за давления

Когда говорят о жёсткости артерий, легко представить её исключительно как результат многолетней механической нагрузки: высокое давление постепенно повреждает сосуд — и тот становится менее эластичным.

Реальность сложнее.

Сосудистая стенка — живая ткань, постоянно перестраивающая собственный внеклеточный матрикс. В этом участвуют клетки сосудов, ферменты, коллаген и сигналы иммунной системы.

TG2 особенно интересна потому, что способна участвовать в образовании поперечных связей между белками внеклеточного матрикса. Такой матрикс может становиться механически более жёстким.

В новом эксперименте удаление TG2 из миелоидных клеток сопровождалось меньшим накоплением коллагена и меньшей жёсткостью аорты.

Таким образом, воспаление при гипертонии может быть не просто сопутствующим признаком болезни. По крайней мере в этой экспериментальной модели оно оказалось связано с самой структурной перестройкой сосудов.

Почему из этого пока нельзя сделать лекарство от гипертонии

Исследование указывает на потенциальную терапевтическую мишень, но между такой находкой и лекарством огромная дистанция.

Во-первых, эксперимент проводился на мышах.

Модель с введением ангиотензина II позволяет изучать конкретные механизмы РААС-зависимой гипертонии, но человеческая гипертония гораздо разнообразнее. На давление влияют возраст, масса тела, состояние почек, нервная система, генетика, питание, гормональные факторы и множество других механизмов.

Во-вторых, исследователи не давали животным препарат, блокирующий TG2 именно в нужных иммунных клетках. Они генетически удалили соответствующий белок.

Это принципиальная разница.

Будущее лекарство должно было бы воздействовать на нужную мишень достаточно избирательно, попадать в необходимые клетки и при этом не нарушать другие функции TG2 в организме.

В-третьих, в отдельных экспериментальных группах было лишь несколько животных — примерно от четырёх до восьми. Для механистического исследования на животных это может позволить обнаружить выраженный эффект, но совершенно недостаточно для выводов о клинической эффективности.

Наконец, в этой работе использовали только самок мышей.

Авторы сделали это сознательно: иммунная регуляция и работа РААС имеют половые различия, а женские модели гипертонии исторически изучались хуже. Но теперь результат необходимо проверять и в других моделях, включая самцов.

Почему новая мишень всё же заслуживает внимания

Современные препараты способны эффективно снижать давление у огромного числа пациентов. Поэтому смысл подобных исследований не в том, чтобы объявить существующее лечение устаревшим.

Вопрос другой: почему у разных людей гипертония возникает и поддерживается разными механизмами?

У одного пациента особенно важна задержка натрия и жидкости. У другого — чрезмерная активность РААС или симпатической нервной системы. У третьего могут одновременно работать несколько механизмов.

Если воспалительные процессы действительно оказываются самостоятельным звеном заболевания у определённой части пациентов, понимание конкретных молекулярных посредников потенциально открывает дорогу к более точному лечению.

TG2 теперь оказался одним из таких кандидатов.

Но сначала предстоит выяснить, воспроизводится ли найденный механизм в других животных моделях, насколько он важен при разных вариантах гипертонии и можно ли безопасно воздействовать на TG2 фармакологически.

И только после этого имеет смысл говорить о возможности исследований у людей.