Болезнь Альцгеймера может повреждать мозг не только изнутри

Иммунные клетки получают команду за пределами мозга — и без неё нейроны у мышей выживали даже при сохранении тау-патологии

При болезни Альцгеймера внимание обычно сосредоточено на том, что происходит внутри мозга: накоплении бета-амилоида, изменённого тау-белка, гибели нейронов и воспалительной реакции.

Новое исследование в Nature Neuroscience предлагает посмотреть дальше.

Оказалось, что часть цепочки, способной превращать тау-патологию в повреждение нервной ткани, у экспериментальных животных начинается не непосредственно в мозге. В ней участвуют глубокие шейные лимфатические узлы — структуры иммунной системы, в которые поступают вещества из области центральной нервной системы.

Именно там определённый тип дендритных клеток может «обучать» CD8+ T-клетки распознавать антигены, связанные с мозгом. После этого активированные T-клетки способны проникать в мозг и участвовать в воспалительной реакции.

Тау оставался — а мозг разрушался значительно меньше

Это, пожалуй, самый интересный результат всей работы.

Учёные использовали мышей с выраженной тауопатией — накоплением патологически изменённого тау-белка, сопровождающимся нейродегенерацией. В этой модели со временем уменьшается объём гиппокампа и других областей мозга, гибнут нейроны и ухудшается поведение животных.

Исследователи генетически устранили классические дендритные клетки первого типа — cDC1. Это специализированные клетки иммунной системы, способные выполнять так называемую перекрёстную презентацию антигена.

Проще говоря, cDC1 показывают CD8+ T-клетке молекулярный «фрагмент-образец» и тем самым помогают запустить иммунный ответ против клеток, несущих соответствующую мишень.

Когда cDC1 отсутствовали, мозг животных оказался значительно лучше защищён.

Сохранялся объём гиппокампа и энторинальной/периринальной области, было больше нейронов в зубчатой извилине гиппокампа, уменьшалась реактивность микроглии и астроцитов. Животные также лучше справлялись с тестом строительства гнезда — поведенческим показателем, нарушающимся в этой модели нейродегенерации.

Но самое необычное произошло с тау.

Его патологическое накопление в значительной степени сохранилось. Выраженного исчезновения тау-агрегатов исследователи не обнаружили.

Между тау и гибелью нейрона может существовать иммунный посредник

Это и есть главный «момент осознания» исследования.

Интуитивная модель выглядит просто:

патологический тау → повреждение нейрона.

Новая работа предполагает более сложную цепочку:

патология тау → повреждение клеток мозга → появление мозговых антигенов → их представление иммунной системе за пределами мозга → активация CD8+ T-клеток → проникновение этих клеток в мозг → усиление воспаления и нейродегенерации.

Авторы не утверждают, что тау становится безвредным. Напротив, именно тауопатия находится в начале изучаемого патологического процесса.

Но результаты показывают, что между накоплением патологического белка и масштабным повреждением ткани может существовать дополнительный иммунный механизм.

И на него потенциально можно воздействовать отдельно.

Как лимфатический узел узнаёт о происходящем в мозге

Долгое время мозг представляли как орган, в значительной степени изолированный от обычной иммунной системы. Сегодня эта картина намного сложнее.

Мозг и его оболочки связаны с лимфатической системой. Компоненты, поступающие из центральной нервной системы и спинномозговой жидкости, могут через менингеальные лимфатические пути достигать глубоких шейных лимфатических узлов.

Исследователи решили проверить, где именно иммунная система может впервые «увидеть» антиген, происходящий из мозга.

Для этого они использовали модельный антиген и специальные T-клетки, способные распознавать именно его.

Наиболее выраженная активация происходила в глубоких шейных лимфатических узлах. Причём она зависела от cDC1.

Иными словами, лимфатический узел работал как своеобразный иммунный пункт контроля: туда поступала информация из мозга, а дендритные клетки превращали её в инструкцию для CD8+ T-клеток.

Сами cDC1 при этом практически не присутствовали в ткани мозга даже при выраженной нейродегенерации.

Это важная деталь: клетка, запускающая повреждающую иммунную цепочку, вовсе не обязана находиться там, где впоследствии возникает повреждение.

CD8+ T-клетки оказались не просто случайными свидетелями

CD8+ T-клетки — один из основных инструментов клеточного иммунитета. Обычно они помогают организму уничтожать инфицированные или патологически изменённые клетки.

Но для этого их сначала необходимо активировать против определённой мишени.

В мозге мышей с тауопатией исследователи обнаруживали большое количество CD8+ T-клеток. Многие принадлежали к разросшимся клонам — то есть потомкам отдельных T-клеток, активно размножившихся после распознавания антигена.

Когда cDC1 отсутствовали, картина резко менялась.

Общее количество проникающих в мозг T-клеток уменьшалось примерно наполовину, а особенно заметно сокращалось присутствие CD8+ T-клеток. Снижалась и их клональная экспансия — признак того, что полноценная иммунная активация была нарушена.

Дополнительный эксперимент усилил этот вывод. Исследователи заблокировали не сами cDC1, а их способность выполнять перекрёстную презентацию антигенов через белок WDFY4.

Результат оказался сходным: меньше CD8+ T-клеток в мозге и значительно меньшая нейродегенерация.

То есть дело, по-видимому, не просто в присутствии дендритных клеток, а именно в их способности активировать соответствующий T-клеточный ответ.

Иммунная система может усиливать воспаление ещё до гибели нейронов

Исследователи провели ещё один показательный эксперимент.

T-клетки брали у старых мышей с выраженной тауопатией и переносили непосредственно в гиппокамп более молодых животных, у которых патологический процесс уже начинался, но выраженной атрофии мозга ещё не было.

Через восемь недель количество патологического тау существенно не изменилось. Выраженной дополнительной атрофии гиппокампа на этом этапе тоже не обнаружили.

Зато резко усилилась реакция микроглии и астроцитов — клеток, активно участвующих в воспалительной реакции мозга.

Это позволяет предположить, что активированные T-клетки способны сначала менять воспалительную среду, а уже затем способствовать повреждению нервной ткани.

Механизм, следовательно, может работать не как мгновенная атака на нейрон, а как усилитель целой воспалительной системы.

Но что именно иммунитет принимает за мишень, пока неизвестно

Это одно из главных ограничений исследования.

Учёные доказали существование механизма презентации мозговых антигенов и показали его функциональное значение в мышиной модели. Но конкретный антиген, запускающий патологический CD8+ T-клеточный ответ при тауопатии, ещё не установлен.

Исследователи проанализировали тысячи коротких белковых фрагментов, представленных молекулами MHC — своеобразными «витринами», на которых клетки демонстрируют иммунной системе фрагменты белков.

Среди потенциально интересных кандидатов обнаружились пептиды самого тау, нейрофиламента лёгкой цепи, stathmin-3 и других белков нейронов и глии.

Однако обнаружить потенциальный антиген — не значит доказать, что именно он запускает разрушительную иммунную реакцию.

Авторы прямо называют поиск конкретных мишеней задачей будущих исследований.

А что известно о людях

Здесь особенно важно не перепрыгнуть от мышей сразу к болезни Альцгеймера у человека.

Основные причинно-следственные эксперименты были проведены на генетически модифицированных мышах с тауопатией и человеческим APOE4. Именно у них учёные могли выключать cDC1 или механизм перекрёстной презентации и наблюдать последствия.

Человеческие данные в работе значительно ограниченнее.

Исследователи изучили образцы мозга людей с первичными тауопатиями — включая прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика и кортикобазальную дегенерацию — и обнаружили повышенное проникновение CD8+ T-клеток в ткань мозга по сравнению с контролем.

Они также повторно проанализировали наборы данных клеток спинномозговой жидкости и мозговых оболочек людей с болезнью Альцгеймера. Выраженного изменения количества или основных характеристик дендритных клеток по сравнению со здоровыми людьми обнаружено не было.

Это не опровергает предложенный механизм. Авторы предполагают, что дендритным клеткам вовсе не обязательно становиться многочисленнее или радикально меняться: они могут оставаться функционально готовыми представить поступивший к ним антиген.

Но непосредственного доказательства того, что именно cDC1 в шейных лимфатических узлах запускают аналогичный патологический процесс у людей с болезнью Альцгеймера, пока нет.

Почему лечение за пределами мозга выглядит особенно заманчиво

У терапии нейродегенеративных заболеваний есть фундаментальная проблема — гематоэнцефалический барьер.

Это высокоселективная граница между кровью и тканью мозга. Она защищает центральную нервную систему, но одновременно мешает многим лекарствам попадать туда в достаточном количестве.

Поэтому разработка препарата для мозга часто означает необходимость решить ещё одну сложнейшую задачу: заставить молекулу преодолеть этот барьер.

Новое исследование предлагает принципиально другой вариант.

Если критически важную часть патологической иммунной реакции действительно можно остановить в периферической иммунной системе, лекарству, возможно, вообще не потребуется проникать глубоко в мозг.

Это особенно интересно потому, что медицина уже умеет довольно точно воздействовать на T-клетки и другие компоненты иммунитета. Такие подходы применяются, например, при аутоиммунных заболеваниях и в онкологии.

Но перенос этих принципов на нейродегенерацию потребует отдельной разработки и проверки безопасности.

Отключить иммунитет — не решение

У исследования есть ещё одна принципиальная оговорка.

В экспериментах cDC1 отсутствовали у животных с раннего этапа жизни. Это совсем не то же самое, что начать лечение человека в 60, 70 или 80 лет, когда патологические изменения в мозге формировались десятилетиями.

Авторы сейчас проверяют, даст ли вмешательство аналогичный эффект, если начать его позже — примерно тогда, когда у мышей уже появляются тау-изменения.

Кроме того, cDC1 и CD8+ T-клетки существуют не для того, чтобы повреждать мозг. Это важные элементы нормальной иммунной защиты.

Поэтому потенциальная терапия вряд ли сможет просто «выключить T-клетки».

Задача значительно тоньше: определить конкретный антиген, сигнал или этап активации, который превращает нормальную иммунную защиту в фактор нейродегенерации, и заблокировать именно его, сохранив остальные функции иммунной системы.

Есть и ещё одна сложность. Лимфатический отток от мозга сам по себе полезен: экспериментальное нарушение менингеальной лимфатической системы в других моделях ухудшало состояние мозга. Поэтому перекрывать сам путь дренажа — вероятно, слишком грубая стратегия.

Перспективнее выглядит возможность остановить патологическое «обучение» T-клеток, не нарушая нормальный обмен между мозгом и периферической иммунной системой.

Болезнь Альцгеймера становится болезнью не только нейронов

За последние годы представление о нейродегенерации заметно расширилось.

Патологические белки по-прежнему остаются важнейшей частью болезни. Но всё больше данных показывают, что исход зависит также от реакции микроглии, астроцитов, сосудистой системы и иммунных клеток.

Новая работа добавляет к этой картине ещё один уровень: события за пределами мозга могут определять, насколько разрушительной окажется патология внутри него.

Пока это фундаментальное исследование на животных, а не новый способ лечения пациентов.

Но если подобная цепочка будет подтверждена у человека, терапевтическая цель может оказаться в неожиданном месте — не за гематоэнцефалическим барьером, а по другую его сторону.