Адмилпарант замедлил лёгочный фиброз, но высокая доза не дала убедительного результата

Адмилпарант замедлил снижение функции лёгких при фиброзе, но высокая доза не подтвердила результат

Bristol Myers Squibb получила положительный результат III фазы, но не для обеих доз

12 октября 2026 года Bristol Myers Squibb объявила предварительные результаты международного исследования ALOFT-IPF, в котором участвовали около 1255 пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом.

Исследование сравнивало три варианта лечения:

• Адмилпарант (admilparant, BMS-986278): в дозе 60 мг дважды в день.
• Адмилпарант: в дозе 120 мг дважды в день.
• Плацебо: группа контроля.

Пациенты получали лечение не менее 52 недель. Распределение по группам было случайным, а исследование проводилось двойным слепым методом: ни участники, ни непосредственно наблюдавшие их специалисты не знали, какое лечение назначено конкретному пациенту.

Главным показателем эффективности стала динамика форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) — объёма воздуха, который человек способен с усилием выдохнуть после максимально глубокого вдоха.

При лёгочном фиброзе этот показатель постепенно уменьшается, поскольку лёгочная ткань становится менее эластичной и хуже расправляется при дыхании.

По сообщению компании, доза 60 мг дважды в день обеспечила статистически значимое преимущество перед плацебо по изменению ФЖЕЛ к 52-й неделе.

При дозе 120 мг снижение ФЖЕЛ также было медленнее, чем в группе плацебо, однако различие не достигло статистической значимости.

Это принципиально важное уточнение: лечение не обязательно увеличивало функцию лёгких относительно исходного уровня. Речь идёт о замедлении её ухудшения.

Bristol Myers Squibb пока не раскрыла абсолютную величину эффекта в миллилитрах, точные значения статистической значимости и подробные результаты по дополнительным показателям эффективности.

Следовательно, объявление подтверждает достижение основной цели исследования для одной дозы, но не позволяет пока определить, насколько заметным окажется преимущество препарата в повседневной жизни пациентов.

Почему лёгочный фиброз остаётся трудной задачей для медицины

Идиопатический лёгочный фиброз — хроническое прогрессирующее заболевание, при котором нарушается восстановление ткани лёгких после повреждения.

Слово «идиопатический» означает, что установить конкретную причину развития заболевания не удаётся.

В здоровых лёгких кислород проходит из альвеол — мельчайших воздушных пузырьков — через тонкую тканевую перегородку в кровь.

При фиброзе в этой области накапливаются компоненты соединительной ткани, прежде всего коллаген. Альвеолярные стенки утолщаются, лёгкие теряют эластичность, а газообмен постепенно ухудшается.

Человек начинает испытывать одышку при привычной физической нагрузке. Позднее трудности могут возникать при ходьбе, подъёме по лестнице и даже выполнении обычных домашних дел.

Другой характерный симптом — упорный сухой кашель.

Заболевание чаще диагностируют в возрасте 60–70 лет. Его течение неодинаково: у одних пациентов функция лёгких ухудшается относительно медленно, у других заболевание прогрессирует значительно быстрее.

Особую проблему представляет необратимость уже сформировавшихся рубцовых изменений.

Современная терапия способна замедлять прогрессирование болезни, но не обеспечивает восстановления нормальной архитектуры повреждённой лёгочной ткани.

Поэтому сохранение функции лёгких в течение дополнительного времени имеет самостоятельную клиническую ценность.

Адмилпарант воздействует на сигнальный механизм образования рубцовой ткани

Интерес к адмилпаранту связан не только с результатом исследования, но и с его механизмом действия.

Препарат блокирует рецептор лизофосфатидной кислоты первого типа — LPA1.

Лизофосфатидная кислота представляет собой биологически активную липидную молекулу, участвующую в передаче сигналов между клетками.

В нормальных условиях такие сигналы помогают регулировать клеточное поведение и реакции тканей на повреждение.

Однако при патологическом восстановлении лёгочной ткани активность этого механизма может способствовать развитию фиброза.

Активация LPA1 участвует сразу в нескольких процессах:

• Привлечении фибробластов — клеток, синтезирующих компоненты соединительной ткани.
• Повышении проницаемости мелких кровеносных сосудов.
• Поддержании патологических реакций на повреждение эпителия лёгких.
• Формировании условий для избыточного накопления внеклеточного матрикса, включая коллаген.

В результате нормальное восстановление повреждённой ткани может сменяться хроническим рубцеванием.

Эта биологическая связь была продемонстрирована ещё в исследовании, опубликованном в Nature Medicine в 2008 году.

В экспериментальных моделях отсутствие рецептора LPA1 уменьшало привлечение фибробластов в повреждённую ткань, снижало сосудистую проницаемость и ограничивало развитие фиброза.

Исследователи также обнаружили повышенное содержание лизофосфатидной кислоты в жидкости, полученной из дыхательных путей пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом.

Адмилпарант разработан для избирательного блокирования LPA1.

Предполагается, что подавление этого сигнального пути уменьшает активность процессов, поддерживающих патологическое рубцевание.

Важно, однако, различать два эффекта: торможение образования новой рубцовой ткани и устранение уже существующего фиброза.

Имеющиеся клинические результаты поддерживают возможность замедления потери функции лёгких. Они не доказывают, что препарат способен обратить сформировавшиеся рубцовые изменения.

Путь к адмилпаранту начался с неудачи предыдущей молекулы

История разработки препаратов, блокирующих LPA1, показывает, почему подтверждение биологической мишени ещё не гарантирует появления безопасного лекарства.

Bristol Myers Squibb ранее исследовала другой антагонист этого рецептора — BMS-986020.

В исследовании II фазы препарат замедлял снижение функции лёгких по сравнению с плацебо.

Однако разработку пришлось прекратить досрочно из-за проблем с безопасностью.

У участников отмечалось повышение активности печёночных ферментов. Кроме того, три случая холецистита были признаны связанными с лечением.

Эти результаты, опубликованные в журнале CHEST в 2018 году, показали одновременно перспективность подавления LPA1 и ограничения конкретной молекулы.

Последующие исследования указывали, что токсические эффекты BMS-986020 могли быть связаны с его химическими особенностями, а не обязательно с блокированием самого рецептора.

Адмилпарант стал следующим этапом разработки препаратов этого направления.

В опубликованном исследовании II фазы адмилпаранта участвовали две отдельные группы пациентов: с идиопатическим лёгочным фиброзом и другими формами прогрессирующего лёгочного фиброза.

Среди пациентов с идиопатическим заболеванием за 26 недель среднее снижение ФЖЕЛ, выраженной в процентах от расчётной нормы, составило 1,2 процентного пункта при приёме 60 мг адмилпаранта дважды в день против 2,7 процентного пункта в группе плацебо.

Компания также сообщала о 62-процентном относительном уменьшении темпа ухудшения функции лёгких в одном из заранее предусмотренных вариантов анализа.

Эти 62% не означают восстановления функции лёгких на 62%. Показатель характеризует относительное уменьшение скорости её снижения.

Результаты II фазы послужили основанием для перехода к более масштабной программе ALOFT.

Почему удвоение дозы не привело к более убедительному результату

Неожиданной особенностью исследования ALOFT-IPF стало отсутствие статистически значимого результата при дозе 120 мг дважды в день.

Обычно при разработке лекарства исследователи изучают зависимость между дозой, концентрацией действующего вещества и выраженностью терапевтического эффекта.

Но увеличение дозы не всегда сопровождается пропорциональным усилением действия.

Биологический ответ может достигать насыщения. Кроме того, на результаты клинических исследований влияют различия между пациентами, индивидуальные особенности течения заболевания, переносимость лечения и статистическая вариабельность.

В случае адмилпаранта пока нельзя установить, какой из факторов объясняет различие между дозами.

Компания не представила достаточно подробных данных для такого анализа.

Особенно важно, что отсутствие статистической значимости в группе 120 мг не доказывает отсутствия терапевтического действия этой дозы.

Также нельзя автоматически заключить, что 60 мг эффективнее 120 мг: для такого утверждения необходимо оценить непосредственное сравнение двух доз, величину эффектов и их неопределённость.

Тем не менее результат имеет существенное значение для дальнейшей разработки.

Он показывает, что выбор оптимальной дозы нельзя основывать исключительно на предположении о более сильном действии при большей концентрации препарата.

Переносимость выглядит обнадёживающей, но вопросы безопасности остаются

Bristol Myers Squibb сообщила, что обе дозы адмилпаранта в целом характеризовались благоприятной переносимостью.

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была низкой и сопоставимой с плацебо.

Это важная характеристика для заболевания, при котором терапия должна продолжаться длительное время.

Однако предварительное сообщение не содержит полного распределения нежелательных явлений, данных о серьёзных осложнениях и подробных результатах лабораторного мониторинга.

Отдельного внимания заслуживает влияние препарата на артериальное давление.

В исследованиях II фазы наблюдалось кратковременное снижение давления после приёма адмилпаранта.

Поэтому программа ALOFT предусматривала специальную первоначальную оценку безопасности высокой дозы, включая наблюдение за эпизодами спонтанной потери сознания.

Это не означает, что в III фазе выявлена новая проблема безопасности. Но показывает, какие риски исследователи считали необходимым контролировать.

Для полноценной оценки переносимости потребуются данные обо всех нежелательных явлениях, изменениях артериального давления, частоте обмороков и результатах продолжительного наблюдения.

Адмилпарант выходит на рынок, где уже появились новые варианты терапии

На протяжении многих лет основными лекарственными средствами для лечения идиопатического лёгочного фиброза оставались нинтеданиб и пирфенидон.

Оба препарата способны замедлять снижение функции лёгких, хотя не останавливают заболевание полностью.

В октябре 2025 года ситуация изменилась.

Американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило нерандомиласт под торговым названием Jascayd компании Boehringer Ingelheim.

Это был первый новый препарат для лечения идиопатического лёгочного фиброза, одобренный FDA более чем за десятилетие.

Нерандомиласт действует через другой механизм — ингибирование фосфодиэстеразы 4, преимущественно её подтипа PDE4B.

Таким образом, потенциальное значение адмилпаранта заключается не в появлении первого нового лечения после длительного перерыва, а в расширении набора доступных биологических механизмов воздействия на фиброз.

Если адмилпарант получит одобрение, он может стать первым представителем класса антагонистов LPA1 для лечения идиопатического лёгочного фиброза.

При этом исследование ALOFT-IPF не являлось прямым сравнением адмилпаранта с нинтеданибом, пирфенидоном или нерандомиластом.

Следовательно, пока нет оснований утверждать, что новый препарат превосходит существующие варианты терапии.

В исследовании допускалось применение стабильной сопутствующей антифибротической терапии. Это создаёт возможность изучить адмилпарант как дополнительный компонент лечения.

Но насколько выражено его преимущество у пациентов, уже получающих другие препараты, станет понятнее только после публикации подробных результатов по соответствующим группам.

От сохранения ФЖЕЛ до реальной пользы для пациента ещё предстоит пройти несколько этапов

Для пациента главный вопрос заключается не только в изменении показателя спирометрии.

Гораздо важнее, сможет ли лечение дольше сохранять способность ходить, выполнять повседневные действия и обходиться без дополнительного кислорода.

Именно поэтому в программе ALOFT предусмотрены дополнительные показатели, включая прогрессирование заболевания, одышку и кашель.

Однако по состоянию на 12 октября 2026 года результаты этих оценок в сообщении компании не раскрыты.

Не представлено и убедительных данных о влиянии адмилпаранта на общую выживаемость.

ФЖЕЛ остаётся признанным и клинически значимым показателем для изучения лёгочного фиброза. Но изменение этого показателя нельзя автоматически приравнивать к доказанному увеличению продолжительности жизни.

Для врачей важны будут также данные о переносимости препарата у пожилых пациентов, его совместимости с другими лекарствами и эффективности при различной степени выраженности фиброза.

Для систем здравоохранения значение будут иметь стоимость лечения, критерии назначения и величина дополнительной пользы по сравнению с уже доступной терапией.

До получения регуляторного одобрения адмилпарант остаётся экспериментальным препаратом и не становится новым вариантом стандартного лечения на основании одного пресс-релиза.

Следующий этап — другие формы прогрессирующего лёгочного фиброза

Bristol Myers Squibb планирует завершить полный анализ ALOFT-IPF и представить подробные результаты на одном из будущих медицинских конгрессов.

Компания также намерена обсуждать полученные данные с регуляторными органами в рамках подготовки заявок на регистрацию препарата.

Параллельно проводится другое исследование III фазы — ALOFT-PPF.

Оно посвящено прогрессирующему лёгочному фиброзу, возникающему при различных интерстициальных заболеваниях лёгких.

В отличие от идиопатического лёгочного фиброза, эта группа включает заболевания с установленными или предполагаемыми причинами, например поражение лёгких при некоторых системных аутоиммунных заболеваниях.

Общей характеристикой становится прогрессирующее рубцевание лёгочной ткани.

В ALOFT-PPF включены около 1057 пациентов. Используется аналогичное сравнение двух доз адмилпаранта с плацебо.

По информации Bristol Myers Squibb от 12 октября 2026 года, предварительные результаты ожидаются в начале 2027 года.

Они помогут понять, насколько широко может применяться блокирование LPA1 при различных механизмах и причинах лёгочного фиброза.