Рак кишечника может использовать программу заживления тканей для метастазирования

Исследователи нашли цепочку «жиры → церамиды → YAP1», которая помогала опухоли распространяться у мышей

Большинство опасных свойств раковой клетки мы привыкли связывать с мутациями. Но способность опухоли распространяться по организму, возможно, устроена сложнее.

Исследователи обнаружили, что клетки колоректального рака могут использовать программу, которая вообще-то создана для другой задачи — восстановления повреждённой ткани.

Именно этот поворот делает новую работу особенно интересной: опухоли не обязательно требуется получить новую мутацию. Иногда достаточно иначе воспользоваться уже существующими генетическими инструкциями.

Почему метастазы остаются главной загадкой рака

Первичная опухоль кишечника сама по себе — лишь часть проблемы. Наибольшую угрозу представляет момент, когда отдельные клетки покидают её, закрепляются в других органах и создают новые опухолевые очаги.

Для колоректального рака особенно характерны метастазы в печени, а затем в лёгких.

При этом многие пациенты получают диагноз ещё до появления отдалённых метастазов. Опухоль можно удалить хирургически, однако у части людей заболевание позднее возвращается уже в метастатической форме.

Возникает важный вопрос: что превращает клетку первичной опухоли в клетку, способную отправиться в такое путешествие?

Долгое время естественным кандидатом считались дополнительные генетические изменения. Если мутации запускают образование опухоли, логично предположить существование особого набора мутаций, запускающего и метастазирование.

Но убедительной универсальной «мутации метастазов» для колоректального рака найти не удалось.

Новая работа предлагает посмотреть не столько на то, какие гены повреждены, сколько на то, какие из них клетка начинает использовать.

ДНК может остаться прежней, а поведение клетки — измениться

Здесь важно различать генетические и эпигенетические изменения.

Генетическая мутация меняет саму последовательность ДНК. Эпигенетическая перестройка может не менять эту последовательность, но меняет работу генов: одни становятся активнее, другие подавляются.

Представьте одну и ту же библиотеку инструкций. Книги в ней не изменились — изменилось то, какие именно книги клетка достала с полки и начала читать.

Исследователи изучали трёхмерные модели опухолей — органоиды, выращенные из опухолевых клеток человека и мышей, — а также несколько моделей колоректального рака у мышей.

У метастатических клеток обнаружилась общая особенность: повышенная активность программы, управляемой белком YAP1.

И здесь начинается самая интересная часть истории.

Опухоль включает режим, предназначенный для ремонта кишечника

YAP1 — регулятор активности генов. Он участвует в развитии тканей, поддержании стволовых клеток и регенерации.

Когда кишечник серьёзно повреждён, например при воспалении или инфекции, его эпителий должен быстро восстановиться. Временно появляется особое регенеративное состояние клеток, напоминающее некоторые процессы, происходящие во время внутриутробного развития.

Для здорового кишечника это аварийная ремонтная программа.

Но опухолевая клетка может использовать её совсем для другой цели.

Авторы исследования обнаружили YAP1-зависимую регенеративную программу в клетках, способных к метастазированию. Такое состояние помогает им приобретать свойства, необходимые для распространения.

Именно здесь меняется привычная логика.

Раковая клетка не обязательно изобретает совершенно новый биологический механизм. Она может присвоить себе нормальную программу организма — ту самую, которая в другой ситуации помогает заживлять повреждение.

Как жиры оказались связаны с этим переключателем

Следующий вопрос был ещё интереснее: что помогает включать YAP1?

В экспериментах на мышах исследователи обнаружили связь с липидным обменом.

При питании с высоким содержанием жира усиливался синтез церамидов — класса липидных молекул, выполняющих в клетках множество структурных и сигнальных функций.

В данном случае увеличение образования церамидов запускало молекулярную цепочку, в результате которой YAP активировался и мог включать регенеративную программу.

Если немного упростить, экспериментальная цепочка выглядела так:

• питание с высоким содержанием жира
• усиление синтеза церамидов
• активация YAP
• переход опухолевых клеток в регенеративное состояние
• повышение способности к метастатическому распространению

Но слово «упростить» здесь принципиально важно. Эта цепочка была подробно исследована прежде всего в экспериментальных моделях, а не в клиническом испытании диеты у людей с раком.

Церамиды оказались не просто свидетелями процесса

Одной корреляции было бы недостаточно. Поэтому исследователи вмешались непосредственно в механизм.

Ключевую роль в образовании церамидов играл фермент DEGS1 — дигидроцерамид-десатураза 1.

Когда исследователи нарушали работу Degs1, происходило сразу несколько изменений: снижался уровень церамидов, уменьшалась активность YAP и ослабевала регенеративная программа опухолевых клеток.

Самое существенное — уменьшалось метастазирование.

При этом, согласно опубликованной работе, потеря Degs1 уменьшала метастатическую активность, не подавляя рост первичной опухоли.

Это очень важное различие.

Механизм, помогающий опухоли расти на месте, и механизм, позволяющий её клеткам расселиться по организму, могут быть не одним и тем же процессом.

Более того, когда исследователи, наоборот, препятствовали разрушению церамидов, активность YAP и метастазирование усиливались.

Такой эксперимент позволяет гораздо увереннее говорить о причинной роли исследуемой цепочки в используемых моделях.

Почему YAP1 заинтересовал исследователей и у людей

Работа не ограничилась мышами и органоидами.

Авторы проанализировали данные секвенирования РНК у пациентов с колоректальным раком. Такой анализ показывает не просто наличие генов, а уровень их активности.

YAP-программа была активнее в метастатических клетках.

Кроме того, у пациентов с более высоким индексом массы тела наблюдалась более высокая экспрессия генов, связанных с YAP, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Более высокая активность этой программы также была связана с худшей выживаемостью.

Но здесь особенно важно не перепутать связь с доказанной причинностью.

Наблюдения у пациентов поддерживают биологическую модель, однако сами по себе не доказывают, что ожирение через тот же механизм непосредственно вызвало метастазы у конкретного человека.

Авторы подчёркивают ещё одну деталь: YAP-зависимая программа не является исключительно «программой ожирения». По их предположению, ожирение скорее усиливает уже существующий механизм.

Ожирение здесь может быть усилителем, а не выключателем

Это, пожалуй, главный момент исследования.

Слишком простая интерпретация звучала бы так: «жирная пища включает метастазы».

Работа этого не показывает.

Гораздо точнее другая картина. У опухолевых клеток существует способность переходить в YAP-зависимое регенеративное состояние. Изменённый липидный обмен способен усиливать этот переход, а в эксперименте питание с высоким содержанием жира увеличивало синтез церамидов и активность соответствующего пути.

То есть исследователи обнаружили не прямую бытовую формулу «съел жирное — рак распространился», а молекулярный механизм, который связывает метаболическую среду с поведением опухолевой клетки.

И именно поэтому работа потенциально важна для разработки лекарств.

Можно ли заблокировать метастазы раньше, чем они возникнут

Если метастатическое состояние зависит от определённой молекулярной цепочки, появляется возможность вмешаться в неё.

В опытах на мышах генетическое воздействие на YAP или компоненты синтеза церамидов заметно уменьшало распространение колоректального рака в печень.

Исследователи теперь рассматривают ферменты DEGS1 и DEGS2 как потенциальные лекарственные мишени.

Идея принципиально отличается от обычной попытки уничтожить уже сформировавшиеся метастазы.

Теоретическая цель здесь — не позволить опухолевой клетке перейти в состояние, необходимое для успешного метастазирования.

Но между привлекательной биологической идеей и лекарством существует большая дистанция.

Почему нельзя просто заблокировать церамиды

Церамиды участвуют не только в раке.

Это нормальные компоненты клеточной биологии, необходимые здоровым тканям. Поэтому системное подавление их образования может иметь нежелательные последствия.

Будущий препарат должен будет воздействовать достаточно избирательно: подавлять опасную для опухоли цепочку и одновременно сохранять необходимые функции липидного обмена в здоровых клетках.

И пока неизвестно, удастся ли получить такой терапевтический баланс у человека.

Работа опубликована на доклинической стадии развития этой идеи. Она определяет потенциальную лекарственную мишень, но не доказывает эффективность какого-либо препарата для профилактики метастазов у пациентов.

Исследование не означает, что пациентам нужно самостоятельно менять диету

Связь с питанием неизбежно провоцирует практический вопрос: следует ли человеку с колоректальным раком немедленно исключить жиры?

Из этой работы такой вывод сделать нельзя.

Эксперименты с высокожировым рационом проводились на мышах. Данные пациентов показывали связь более высокого BMI с большей активностью YAP-программы, но это не было рандомизированным исследованием диеты.

Сами исследователи отдельно предупреждают, что результаты пока нельзя превращать в рекомендации по питанию для людей, у которых уже диагностирован рак.

Тем более было бы неправильно рассматривать питание как замену хирургии, лекарственной терапии или других методов онкологического лечения.

Практическое значение исследования сейчас другое: оно показывает биологическую цепочку, которую потенциально можно превратить в новую терапевтическую мишень.

Что предстоит выяснить дальше

Следующий этап — попытаться создать достаточно селективные ингибиторы ферментов DEGS1 и DEGS2 и проверить, способны ли они безопасно подавлять метастатическую программу.

Также потребуется понять, насколько механизм, убедительно показанный в экспериментальных моделях, определяет течение заболевания у разных групп пациентов.

Колоректальный рак биологически неоднороден. Поэтому даже перспективный механизм необязательно будет одинаково значим для каждой опухоли.

Но исследование меняет сам вопрос, который можно задавать о метастазировании.

Вместо «какая новая мутация заставила эту опухоль распространяться?» появляется другой:

«В какое клеточное состояние перешла опухоль — и что позволило ей туда перейти?»