Почему инфаркт возможен даже при нормальном «плохом» холестерине

Исследование 35 тысяч человек показало, что некоторые липопротеины связаны не только с накоплением холестерина, но и с воспалением сосудистой стенки

Почему низкий холестерин не гарантирует защиту от инфаркта

Представьте человека, который принимает статины, следит за питанием и регулярно проверяет холестерин. Анализы показывают, что уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, или LDL) достиг рекомендованного врачом значения.

Тем не менее риск ишемической болезни сердца у него не становится нулевым.

Кардиологи давно знают об этом явлении. Его называют остаточным сердечно-сосудистым риском. Он складывается из разных факторов, включая артериальное давление, диабет, курение и воспалительные процессы. Но часть этого риска может быть связана непосредственно с жировыми частицами крови, которые обычный анализ на LDL-холестерин отражает не полностью.

Дело в том, что холестерин не перемещается по крови самостоятельно. Его транспортируют липопротеины — частицы, состоящие из жиров и белков.

Причём разные липопротеины способны по-разному взаимодействовать с сосудистой стенкой.

Именно это различие попыталась изучить международная команда под руководством исследователей Технологического университета Чалмерса в Гётеборге.

Три вида частиц, которые способны повреждать артерии

В центре исследования оказались три класса липопротеинов.

• LDL (ЛПНП): липопротеины низкой плотности. Они переносят значительную часть циркулирующего холестерина. При задержке этих частиц в стенках артерий начинается образование атеросклеротических бляшек.
• TRL: липопротеины, богатые триглицеридами. Триглицериды служат энергетическим запасом организма. По мере их удаления из TRL образуются остаточные частицы, или ремнанты, которые могут задерживаться в артериальной стенке и способствовать развитию атеросклероза.
• Lp(a): липопротеин(a). По строению он напоминает LDL, но содержит дополнительный белок — аполипопротеин(a). Концентрация Lp(a) в значительной степени определяется наследственностью. Его повышение связано с дополнительным сердечно-сосудистым риском.

У всех трёх классов есть общий структурный компонент — аполипопротеин B, или apoB. Каждая такая частица несёт одну молекулу apoB, поэтому измерение общего apoB помогает оценить количество потенциально атерогенных частиц.

Однако их опасность не обязательно одинакова.

Предыдущие исследования этой научной группы показали, что в расчёте на одну частицу TRL и Lp(a) могут быть значительно сильнее связаны с риском ишемической болезни сердца, чем LDL.

Возник принципиальный вопрос: связано ли это различие только с переносимым холестерином или существуют дополнительные механизмы повреждения сосудов?

Почти 3000 белков крови рассказали больше, чем обычная липидограмма

Исследователи проанализировали данные 35 269 участников британского проекта UK Biobank, у которых на момент включения не было диагностированных ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических артерий.

В образцах крови оценивали содержание 2918 различных белков.

Такой подход называется протеомикой — масштабным изучением белкового состава биологического материала.

Белки участвуют практически во всех процессах организма: передаче сигналов между клетками, иммунной защите, воспалении, восстановлении тканей и регуляции обмена веществ.

Поэтому изменения их концентраций могут указывать на биологические процессы, которые невозможно увидеть при обычном измерении холестерина.

Учёные сопоставили белковые показатели с концентрациями LDL, TRL и Lp(a), а затем использовали генетические данные для дополнительной проверки выявленных связей.

Этот метод называется менделевской рандомизацией. Он использует наследственные генетические варианты как инструмент для оценки вероятных причинно-следственных связей, хотя и не устраняет всех методологических ограничений.

За медианный период наблюдения 13,7 года в основной группе зарегистрировали 1599 случаев коронарных событий, определённых исследователями через инфаркт миокарда или необходимость коронарного вмешательства.

Результаты дополнительно проверили в американском исследовании MESA с участием 5915 человек. В этой группе за медианный период 18,7 года произошло 518 коронарных событий.

Самое интересное обнаружилось не у LDL

После последовательного статистического и генетического анализа исследователи выделили три белковых профиля.

• С LDL были связаны 30 белков.
• С TRL — 471 белок.
• С Lp(a) — 53 белка.

Но важнее оказалось не количество, а характер этих связей.

Белковый профиль LDL преимущественно отражал процессы обмена и транспорта холестерина.

Совершенно другую картину исследователи увидели для TRL и Lp(a).

Их белковые профили были существенно связаны с работой иммунной системы, воспалительной сигнализацией, привлечением иммунных клеток и изменениями структуры сосудистой стенки.

Более того, у TRL и Lp(a) обнаружились 36 общих белков. С LDL такого значительного пересечения не было.

Это особенно интересно, поскольку TRL и Lp(a) представляют собой разные классы липопротеинов, а их концентрации в крови могут изменяться независимо друг от друга.

Тем не менее они оказались связаны с похожими биологическими процессами.

Важная деталь: речь идёт о белках плазмы крови, концентрации которых связаны с определёнными липопротеинами. Исследователи не утверждают, что все эти белки физически находятся на поверхности самих частиц.

Белковый профиль скорее отражает системную реакцию организма, связанную с присутствием соответствующего класса липопротеинов.

Атеросклероз — это не просто накопление жира

Привычное объяснение атеросклероза обычно начинается с холестерина.

Липопротеины проникают в стенку артерии, задерживаются там, и постепенно формируется бляшка, сужающая сосуд.

Но современная биология показывает, что атеросклероз представляет собой гораздо более сложный процесс.

Когда липопротеины задерживаются в сосудистой стенке, они способны запускать реакции иммунных клеток. Возникают воспалительные сигналы, меняется поведение клеток сосудов, перестраивается внеклеточный матрикс — система белков, обеспечивающая структуру тканей.

В результате бляшка не просто увеличивается. Меняется её клеточный состав, структура и потенциальная устойчивость.

Новое исследование показывает, что TRL и Lp(a) могут быть связаны с несколькими общими звеньями этой цепочки.

Среди выявленных белков оказались хемокины — сигнальные молекулы, которые привлекают иммунные клетки к определённым участкам ткани.

Например, белки CCL7 и CCL8 участвуют в привлечении моноцитов — клеток иммунной системы, способных проникать в сосудистую стенку и участвовать в воспалительном процессе.

Другие белки связаны с изменением соединительной ткани, целостностью сосудистой стенки и ремоделированием атеросклеротической бляшки.

Существуют и возможные химические механизмы этих эффектов.

При расщеплении триглицеридов TRL образуются биологически активные липидные продукты, способные стимулировать воспалительную сигнализацию.

Lp(a), в свою очередь, переносит окисленные фосфолипиды, которые также могут активировать иммунные клетки. Кроме того, для Lp(a) обсуждаются механизмы влияния на образование и растворение тромбов.

Это не означает, что LDL не участвует в воспалении. Различие касается именно обнаруженных системных белковых профилей и их связи с последующим развитием болезни.

Белковые показатели предсказывали риск независимо от уровня липопротеинов

Исследователи объединили связанные с каждым классом липопротеинов белки в специальные многобелковые индексы.

Затем проверили, связаны ли эти индексы с последующим развитием ишемической болезни сердца после учёта возраста, пола, давления, массы тела, курения, других клинических факторов и концентраций самих липопротеинов.

Результаты оказались показательными.

Увеличение белкового индекса TRL на одно стандартное отклонение соответствовало повышению относительной интенсивности возникновения коронарных событий на 16%.

Для белкового индекса Lp(a) аналогичная величина составила 9%.

А вот индекс LDL после учёта концентраций липопротеинов уже не имел статистически значимой независимой связи с коронарным риском.

Это не означает, что LDL оказался безопасным.

Напротив, исследование согласуется с представлением о том, что его основной вклад в риск тесно связан с количеством циркулирующих частиц и накоплением холестерина в артериях.

Для TRL и Lp(a) белковые профили, по-видимому, содержат дополнительную информацию о состоянии организма, которую невозможно получить только из измерения липидов.

Важно и другое: проценты 16% и 9% относятся к статистическим белковым индексам, а не к повышению концентрации TRL или Lp(a) на такую же величину. Их нельзя непосредственно использовать для расчёта индивидуального риска пациента.

Почему цифра 62% требует осторожного объяснения

Один из наиболее интересных результатов исследования связан с анализом возможных посредников между липопротеинами и болезнью.

Учёные построили статистические модели, оценивающие, какую часть связи между уровнем липопротеинов и коронарными событиями можно объяснить изменениями связанных с ними белков.

Для TRL эта доля составила 62%.

Для Lp(a) — 14%.

В случае TRL основную роль в модели играли группы белков, связанные с иммунной активацией, привлечением клеток воспаления и перестройкой сосудистой стенки.

Для Lp(a) такие механизмы объясняли меньшую часть наблюдаемой связи с заболеванием.

Возможно, это связано с тем, что некоторые эффекты Lp(a) развиваются непосредственно внутри атеросклеротической бляшки или затрагивают процессы тромбообразования, которые недостаточно полно отражаются белками циркулирующей крови.

Однако эти результаты нельзя трактовать как доказательство того, что воспаление вызывает 62% всех инфарктов, связанных с TRL.

И тем более они не означают, что подавление определённых воспалительных белков позволит предотвратить 62% коронарных событий.

Это доли статистически объяснённой связи в конкретных моделях. Для подтверждения причинной роли отдельных белков необходимы дополнительные экспериментальные исследования.

Что исследование пока не доказало

Несмотря на масштаб работы, её результаты имеют ограничения.

Во-первых, концентрации липопротеинов и белков оценивали в один период времени. Поэтому нельзя уверенно установить, какие изменения возникли первыми.

Некоторые белковые сигналы могли отражать уже существующий, но ещё не диагностированный атеросклероз.

Во-вторых, в основном анализе количество частиц LDL и TRL оценивали косвенно, исходя из содержания холестерина. Дополнительные анализы с прямыми измерениями частиц подтвердили общую устойчивость результатов, но не полностью устранили неопределённость.

В-третьих, статистические методы, включая менделевскую рандомизацию, усиливают аргументацию в пользу определённых биологических связей, но не доказывают, что воздействие на конкретный белок предотвратит инфаркт.

Наконец, работа не являлась испытанием лечения. Исследователи не наблюдали специально за пациентами, которым сначала снизили LDL до целевых значений, чтобы затем оценить эффект новых вмешательств. Участников отбирали из популяции без зарегистрированных сердечно-сосудистых заболеваний, и лишь часть из них принимала гиполипидемические препараты.

Поэтому объяснение остаточного риска остаётся биологической гипотезой, подкреплённой масштабными популяционными данными, а не доказанной новой стратегией терапии.

Какие показатели действительно стоит обсуждать с врачом

Практический смысл исследования не в том, что привычный анализ на холестерин устарел.

Снижение LDL остаётся одним из наиболее хорошо доказанных способов предотвращения атеросклеротических сердечно-сосудистых событий.

Однако при оценке риска врач может учитывать не только LDL-холестерин, но также триглицериды, apoB и Lp(a).

Особенно важен Lp(a), поскольку его повышенная концентрация часто обусловлена наследственностью и может оставаться незамеченной при обычной липидограмме.

Обновлённые европейские рекомендации ESC/EAS 2025 года предлагают рассматривать измерение Lp(a) хотя бы один раз во взрослом возрасте. Это особенно актуально при семейной истории ранних сердечно-сосудистых заболеваний или когда требуется точнее определить индивидуальный риск.

Анализ apoB может предоставить дополнительную информацию о количестве атерогенных частиц в ситуациях, когда содержание холестерина не полностью отражает их число.

Но новые многобелковые индексы, использованные шведскими исследователями, пока не являются стандартными клиническими тестами.

Следующая задача науки — выяснить, можно ли с их помощью лучше выявлять людей с высоким остаточным риском и существуют ли среди обнаруженных белковых путей безопасные и эффективные мишени для лекарственного воздействия.

Для этого понадобятся исследования, которые покажут не просто изменение концентраций белков, а реальное снижение частоты инфарктов и других сердечно-сосудистых событий.