26-летний химик создал молекулу, изменившую жизнь миллионов женщин

Как открытие в мексиканской лаборатории положило начало новой эпохе контрацепции и изменило фармацевтическую индустрию

Страница 114 лабораторного журнала

Мехико, 15 октября 1951 года.

В лаборатории компании Syntex молодой химик Луис Эрнесто Мирамонтес завершает очередной этап работы над синтетическими аналогами женских половых гормонов.

Ему всего 26 лет. Он ещё не принадлежит к числу известных исследователей, а его работа является частью более масштабной научной программы, которой руководят Карл Джерасси (Carl Djerassi) и Джордж Розенкранц (George Rosenkranz).

В этот день Мирамонтес записывает в лабораторный журнал результаты заключительного этапа синтеза нового соединения.

Запись сохранилась. На странице 114 исследовательского журнала находятся его собственноручные заметки, документирующие получение вещества, которое сегодня известно как норэтистерон (norethisterone), или норэтиндрон (norethindrone).

Семь десятилетий спустя изображение этой страницы будет опубликовано в материалах Национальных академий наук США как пример того, каким огромным может оказаться экономическое и общественное влияние фундаментальных химических исследований.

Но в октябре 1951 года речь ещё не шла о готовой противозачаточной таблетке.

Учёные решили гораздо более узкую, хотя и принципиально важную задачу: создали молекулу, способную воспроизводить определённые биологические эффекты прогестерона при приёме внутрь.

Именно это обстоятельство впоследствии оказалось решающим.

Почему природный гормон не подходил для таблетки

К середине XX века исследователи уже хорошо понимали, что женская репродуктивная система регулируется гормонами.

Одним из них является прогестерон — стероидный гормон, который вырабатывается преимущественно жёлтым телом яичника после овуляции, а во время беременности в значительных количествах — плацентой.

Прогестерон участвует в подготовке слизистой оболочки матки к возможной беременности и поддержании условий для её развития.

Ещё до работы Мирамонтеса было известно, что воздействие прогестерона и родственных гормональных соединений может подавлять овуляцию.

Однако между пониманием биологического механизма и созданием удобного лекарственного препарата существовала серьёзная технологическая проблема.

Природный прогестерон при обычном приёме внутрь обладал низкой биодоступностью: значительная часть вещества подвергалась метаболизму, прежде чем могла обеспечить необходимое системное действие.

Для получения достаточного эффекта требовались высокие дозы или другие способы введения.

Для контрацепции, предполагающей регулярное применение на протяжении длительного времени, это было существенным ограничением.

Фармацевтическим химикам предстояло создать соединение, которое сохраняло бы необходимую гормональную активность и при этом эффективно действовало после проглатывания таблетки.

Решением стало изменение химической структуры исходной стероидной молекулы.

Как Мексика стала центром гормональной химии

История открытия началась задолго до октября 1951 года.

В 1930–1940-х годах американский химик Рассел Маркер (Russell Marker) разработал технологию получения прогестерона из диосгенина — природного стероидного соединения, содержащегося в некоторых растениях рода Dioscorea.

Источником сырья стали в том числе мексиканские виды диоскореи.

Разработанная Маркером последовательность химических превращений позволила значительно удешевить производство стероидных гормонов.

В 1944 году при его участии в Мехико была основана компания Syntex.

Это был важный момент для фармацевтической промышленности: производство гормональных препаратов переставало зависеть исключительно от трудоёмкого получения небольших количеств гормонов из животного сырья.

Появилась возможность развивать промышленную химию стероидов, используя растительные исходные вещества.

К началу 1950-х годов Syntex превратилась в один из заметных международных центров исследований стероидных гормонов.

Компания не просто производила химические вещества. Она инвестировала в научные исследования и активно публиковала результаты, постепенно формируя собственную технологическую базу.

Именно в этой среде работал Мирамонтес.

Что изменилось в молекуле

Норэтистерон относится к прогестагенам — веществам, которые взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и способны воспроизводить ряд эффектов естественного прогестерона.

Главное достижение исследователей Syntex заключалось не в открытии нового гормона человеческого организма.

Они создали синтетический аналог с изменённой химической структурой.

Норэтистерон относится к 19-норстероидам: по сравнению с исходным стероидным скелетом у него отсутствует метильная группа в положении 19. Кроме того, молекула содержит этинильную группу в положении 17.

Эти структурные особенности существенно изменили её фармакологические свойства.

В результате было получено соединение с выраженной прогестагенной активностью, способное эффективно действовать при пероральном применении.

Для контрацепции это открывало принципиально новую возможность.

Прогестагены при соответствующих дозах и режимах применения могут подавлять овуляцию через влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.

В нормальном менструальном цикле гипофиз выделяет гормоны, регулирующие созревание фолликулов и выход яйцеклетки. Особенно важен кратковременный подъём лютеинизирующего гормона, который запускает овуляцию.

Гормональная контрацепция изменяет работу этой системы обратной связи.

В комбинированных препаратах эстрогенный и прогестагенный компоненты совместно подавляют овуляцию. Прогестагены также сгущают цервикальную слизь, затрудняя продвижение сперматозоидов, и изменяют состояние эндометрия.

Норэтистерон сделал возможным использование этих механизмов в лекарственной форме, подходящей для регулярного приёма внутрь.

Но от получения вещества до появления полноценного контрацептивного препарата предстояло пройти ещё несколько этапов.

Первую противозачаточную таблетку создала другая компания

Здесь история делает важный поворот.

Несмотря на историческую значимость синтеза Мирамонтеса, первый пероральный контрацептив, получивший одобрение в США, содержал не норэтистерон.

Его действующим прогестагенным компонентом был норэтинодрел (norethynodrel) — близкое по строению, но другое химическое соединение.

В 1952 году его синтезировал химик Фрэнк Колтон (Frank B. Colton), работавший в американской компании G. D. Searle.

Параллельно развивалась другая часть будущей контрацептивной революции — клиническая.

Биолог Грегори Пинкус (Gregory Pincus) и гинеколог Джон Рок (John Rock) участвовали в разработке и исследовании гормонального метода предупреждения беременности.

Значительную роль в организации и финансировании этой работы сыграли активистка Маргарет Сэнгер (Margaret Sanger) и филантроп Кэтрин Маккормик (Katharine McCormick).

В 1950-х годах начались клинические исследования гормональных препаратов, в том числе в Пуэрто-Рико.

Они позволили проверить способность лекарственных комбинаций предотвращать беременность, но впоследствии вызвали серьёзные вопросы об этике исследований, информированном согласии участниц и допустимости рисков.

В 1957 году американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) разрешило применение препарата Enovid для лечения нарушений менструального цикла.

В мае 1960 года FDA одобрило его использование непосредственно для контрацепции.

Enovid содержал норэтинодрел и синтетический эстроген местранол (mestranol).

Таким образом, между лабораторной записью Мирамонтеса и первым американским разрешением на применение противозачаточной таблетки прошло почти девять лет.

А норэтистерон впоследствии получил собственное место в составе гормональных препаратов, включая пероральные контрацептивы.

К 1970-м годам, согласно историческим материалам Американского химического общества, препараты на основе норэтистерона занимали более половины рынка пероральных контрацептивов.

Это важное различие: Мирамонтес не создал готовый препарат Enovid, но синтезировал одну из первых практически пригодных для перорального применения молекул, на которых строилась новая технология гормональной контрацепции.

Лекарство, изменившее не только медицину

Появление противозачаточных таблеток имело последствия, выходившие далеко за пределы фармакологии.

Впервые появился широко применимый метод, позволявший женщине самостоятельно контролировать вероятность беременности с помощью регулярно принимаемого лекарственного препарата, без необходимости использовать средство непосредственно перед половым актом.

Это изменило возможности планирования семьи.

Женщины получили дополнительный инструмент для принятия решений об образовании, профессиональной деятельности, времени рождения детей и промежутках между беременностями.

Разумеется, социальные изменения нельзя объяснить одним лекарством. На них одновременно влияли экономическое развитие, образование, законодательство, изменение положения женщин и доступность медицинской помощи.

Но гормональная контрацепция стала одним из существенных технологических факторов этих преобразований.

Для фармацевтической индустрии последствия также оказались масштабными.

Противозачаточная таблетка стала примером препарата, предназначенного не для кратковременного лечения заболевания, а для длительного применения преимущественно здоровыми людьми.

Это изменило требования к оценке безопасности.

Если лекарство необходимо пациенту с тяжёлым заболеванием, определённый риск побочных эффектов может быть оправдан ожидаемой терапевтической пользой.

Когда препарат годами принимает здоровая женщина для предотвращения беременности, соотношение пользы и риска требует другой оценки.

Уже вскоре после появления первых таблеток внимание исследователей привлекла связь комбинированной гормональной контрацепции с повышенным риском венозных тромбозов.

Постепенно изменялись дозировки, составы препаратов, рекомендации по применению и требования к информированию пациенток.

История гормональной контрацепции стала одной из важных страниц развития современной фармаконадзорной практики — систематического выявления и оценки нежелательных реакций лекарств после их выхода на рынок.

Почему имя Мирамонтеса осталось менее известным

У масштабных научных достижений редко бывает единственный автор.

В истории противозачаточной таблетки обычно вспоминают Пинкуса и Рока, занимавшихся биологическими и клиническими аспектами разработки.

В химической истории хорошо известно имя Карла Джерасси.

Однако непосредственное выполнение синтеза норэтистерона 15 октября 1951 года связано именно с Луисом Эрнесто Мирамонтесом.

В научной публикации, сообщавшей о получении соединения, он был указан среди авторов вместе с Джерасси и Розенкранцем.

Его вклад подтверждается и сохранившимся лабораторным журналом.

Мирамонтес впоследствии продолжил научную деятельность, работал в области органической и прикладной химии, преподавал и участвовал в создании новых химических технологий.

Он умер в 2004 году.

Его профессиональная биография значительно шире одного открытия. Однако именно норэтистерон обеспечил ему особое место в истории фармацевтической химии.

Любопытно, что в этой истории хорошо видна характерная особенность крупных фармацевтических инноваций.

Создатель исходной технологии, автор действующей молекулы, разработчик лекарственной формы и компания, первой выведшая препарат на рынок, могут быть совершенно разными участниками.

И общественная известность не всегда распределяется пропорционально их научному вкладу.

Почему эта история важна сегодня

Спустя 75 лет после синтеза норэтистерона гормональная контрацепция остаётся важной частью репродуктивной медицины.

За прошедшие десятилетия появились новые прогестагены, препараты с меньшими дозами эстрогенов, различные режимы применения, внутриматочные системы, имплантаты и другие способы доставки гормонов.

Выбор конкретного метода сегодня зависит от возраста, состояния здоровья, индивидуальных предпочтений, сопутствующих заболеваний и факторов риска.

Комбинированные гормональные контрацептивы подходят не всем. Например, при определённых состояниях, связанных с повышенным риском тромбозов, их применение может быть противопоказано.

Поэтому современная контрацепция предполагает не только фармакологическую эффективность, но и индивидуальную оценку безопасности.

С точки зрения фармацевтического бизнеса история Syntex демонстрирует ещё один важный принцип.

Наиболее значимые инновации нередко возникают не на этапе разработки готового продукта, а раньше — когда исследователи находят способ изменить фундаментальные свойства молекулы.

Норэтистерон не был принципиально новым биологическим сигналом. Природа уже использовала прогестерон для регулирования репродуктивной системы.

Новизна заключалась в возможности воспроизводить необходимые эффекты с помощью специально созданного химического соединения, пригодного для удобного лекарственного применения.

Это один из базовых принципов современной медицинской химии.

Изменение нескольких структурных элементов молекулы способно повлиять на её активность, метаболизм, биодоступность и продолжительность действия.

Подобные подходы используются при создании лекарств самых разных классов — от противовирусных препаратов до средств лечения онкологических и эндокринных заболеваний.

Однако история Мирамонтеса напоминает и о другом.

Успешный химический синтез ещё не означает появления готового лекарства.

Между перспективной молекулой и препаратом, который получает пациент, находятся доклинические исследования, клинические испытания, оценка безопасности, разработка лекарственной формы, организация производства и регуляторная экспертиза.

Каждый этап может изменить первоначальную судьбу открытия.

В случае гормональной контрацепции этот путь привёл не только к созданию новой лекарственной категории, но и к глубоким изменениям общественной жизни.