Яичники после менопаузы продолжают меняться. Что обнаружили учёные

Исследование показало, что даже спустя десятилетия после прекращения репродуктивной функции в яичниках продолжаются молекулярные изменения, связанные с воспалением, старением клеток и перестройкой тканей.

Что происходит с яичниками после менопаузы

Долгое время стареющий яичник рассматривали преимущественно как орган, утративший свою основную функцию. После истощения запаса фолликулов и прекращения овуляции его ткань постепенно становится более плотной, увеличивается доля соединительнотканных структур.

При этом было известно, что яичники даже после менопаузы способны сохранять определённую гормональную активность, в частности участвовать в выработке андрогенов — гормонов, которые присутствуют и в женском организме.

Однако оставался практически неизученным другой вопрос: что происходит с самими клетками и окружающими их тканями спустя 10, 15 или 20 лет после менопаузы?

Чтобы разобраться, исследователи проанализировали образцы яичников 28 женщин в возрасте от 50 до 75 лет.

Образцы разделили на три возрастные группы:

• 50-59 лет — 11 женщин.
• 60-69 лет — 10 женщин.
• 70 лет и старше — 7 женщин.

Все образцы были получены во время хирургических вмешательств и признаны нормальными при гистологическом исследовании, то есть при изучении ткани под микроскопом.

Вместо того чтобы ограничиться анализом гормонов, учёные использовали масс-спектрометрию — технологию, позволяющую определять и количественно сравнивать множество белков в биологическом материале.

Всего удалось измерить относительное содержание 5812 групп белков.

Белки выполняют практически всю повседневную работу клетки: поддерживают её структуру, регулируют обмен веществ, передают сигналы и участвуют в иммунных реакциях. Поэтому изменения их количества помогают понять, какие биологические процессы становятся более или менее выраженными с возрастом.

В стареющих яичниках усиливаются сигналы воспаления

Сравнение возрастных групп показало выраженные различия.

В яичниках женщин 50-59 лет относительно больше были представлены белки, участвующие в поддержании клеточных структур, регуляции генов и сохранении нормальной организации ткани.

У женщин 70 лет и старше исследователи обнаружили другую картину.

Повышалось содержание белков, связанных с иммунными реакциями, воспалительными процессами и перестройкой внеклеточного матрикса.

Внеклеточный матрикс — это своеобразный каркас между клетками. Он состоит из коллагена и других молекул, поддерживает форму ткани, определяет её механические свойства и влияет на поведение клеток.

С возрастом этот каркас может изменяться. Нарушается соотношение белков, отвечающих за его организацию и перестройку, а соединительная ткань приобретает признаки фиброза — процесса, при котором происходит избыточное накопление или уплотнение её компонентов.

В исследовании, например, наблюдалось снижение содержания фибромодулина, участвующего в организации коллагеновых волокон, и повышение количества трансглутаминазы-2, способной укреплять связи между компонентами внеклеточного матрикса.

Одновременно возрастала представленность компонентов системы комплемента — части врождённого иммунитета, которая помогает организму распознавать повреждения и участвует в воспалительных реакциях.

При сравнении женщин 70 лет и старше с группой 50-59 лет учёные выявили 117 групп белков со статистически значимыми различиями.

Это свидетельствует о продолжающейся молекулярной перестройке яичников спустя многие годы после завершения их репродуктивной функции.

Стареющие клетки могут оставаться активными

Ещё один результат касается клеточного старения, или сенесценции.

Когда клетка накапливает повреждения либо испытывает продолжительный стресс, она может перейти в особое состояние: перестать делиться, но продолжать обмениваться сигналами с окружающими клетками.

Некоторые такие клетки выделяют молекулы, участвующие в воспалении и изменении структуры соседних тканей.

Это явление называют секреторным фенотипом, ассоциированным со старением клеток, или SASP.

Исследователи обнаружили, что часть белковых изменений в стареющих яичниках совпадает с молекулярными особенностями, характерными для клеточной сенесценции.

Однако такое совпадение ещё не означает, что все обнаруженные изменения вызваны именно накоплением стареющих клеток.

Главный результат заключается в другом: даже после прекращения репродуктивной функции ткань яичника продолжает участвовать в сложных процессах клеточной регуляции и перестройки окружающей среды.

Ранее группа Франчески Дункан наблюдала похожие изменения в яичниках мышей. Теперь исследование человеческих тканей подтвердило, что возрастная перестройка происходит и у женщин.

Почему в здоровых яичниках обнаружили белки, связанные с раком

Наиболее интригующая часть исследования посвящена возможной связи между старением яичников и онкологическими заболеваниями.

Учёные сопоставили обнаруженные белки со списком молекул, ранее связанных с раком яичников.

Из 35 выбранных белков 21 удалось измерить в исследованных образцах.

Оказалось, что некоторые молекулы, встречающиеся в опухолевой ткани, присутствуют и в совершенно нормальных яичниках. Причём их совокупная представленность оказалась наиболее высокой в группе женщин 60-69 лет.

Среди таких молекул были белки, связанные с перестройкой соединительной ткани, клеточной сигнализацией и взаимодействием клеток с окружающей средой.

Почему это интересно?

Опухоль существует не изолированно. Её развитие зависит не только от изменений в самих раковых клетках, но и от свойств окружающих тканей.

Плотный, богатый коллагеном внеклеточный матрикс и определённые воспалительные сигналы могут создавать условия, благоприятные для прикрепления, выживания и распространения некоторых опухолевых клеток.

Исследователи предполагают, что возрастная перестройка яичников может влиять на формирование такой среды.

Но здесь принципиально важно различать молекулярное сходство и развитие рака.

Все исследованные образцы были признаны гистологически нормальными. Наличие белков, встречающихся также при онкологических заболеваниях, не свидетельствует о предраковом состоянии.

Кроме того, исследование не оценивало последующую заболеваемость раком и не позволяет определить индивидуальный онкологический риск.

Следовательно, обнаруженные белковые изменения пока нельзя использовать для диагностики рака яичников или прогнозирования его развития.

Могут ли яичники влиять на старение всего организма

Вопрос, который теперь интересует исследователей, выходит далеко за пределы репродуктивной системы.

Яичники связаны с другими органами через гормональную регуляцию и многочисленные молекулярные сигналы.

Известно, что изменения гормонального фона в период менопаузы затрагивают костную ткань, обмен веществ, сердечно-сосудистую систему и работу головного мозга.

Но может ли сам стареющий яичник влиять на эти процессы уже после того, как его репродуктивная функция завершилась?

Авторы допускают такую возможность.

В исследовании обнаружены изменения количества нескольких секретируемых белков — молекул, способных участвовать в передаче сигналов между клетками.

Теоретически некоторые из них могут воздействовать не только на окружающие ткани, но и на другие органы.

Однако доказательств того, что обнаруженная молекулярная перестройка яичников непосредственно ускоряет старение мозга, костей или сердечно-сосудистой системы, пока нет.

Для этого потребуется установить, какие вещества действительно выделяются стареющими яичниками, попадают ли они в системный кровоток и оказывают ли измеримое воздействие на другие органы.

Есть и другая возможность: изменения в яичниках могут быть не причиной системного старения, а одним из его проявлений.

Различить эти варианты — одна из следующих задач исследователей.

Нужно ли удалять яичники после менопаузы

Новые данные затрагивают практический вопрос, который иногда возникает при гинекологических операциях: следует ли сохранять здоровые яичники у женщин после менопаузы?

Профилактическое удаление яичников действительно может снижать риск определённых онкологических заболеваний. Особенно это важно для женщин с высоким наследственным риском, например при патогенных вариантах генов BRCA1 и BRCA2.

С другой стороны, удаление яичников, особенно до естественной менопаузы, связано с рисками для здоровья, включая последствия резкого прекращения гормональной функции.

В клинической практике также рассматривают удаление маточных труб с сохранением яичников при некоторых операциях, поскольку значительная часть высокозлокачественных серозных карцином, относимых к раку яичников, предположительно начинается именно в маточных трубах.

Исследование Northwestern University и Buck Institute не доказывает, что стареющие яичники становятся вредными для организма.

Оно также не показывает, что их удаление способно уменьшить системное воспаление, замедлить старение или продлить жизнь.

Поэтому полученные результаты не дают оснований рекомендовать профилактическое удаление здоровых яичников только из-за возраста.

Решения о подобных вмешательствах должны по-прежнему основываться на индивидуальных клинических показаниях, наследственном риске и оценке потенциальной пользы и вреда.

Что ещё предстоит выяснить

Несмотря на использование современных методов молекулярного анализа, исследование имеет существенные ограничения.

Прежде всего, учёные изучили всего 28 образцов. Для анализа тысяч белков это ценный материал, но для надёжной оценки индивидуальных различий между женщинами выборка невелика.

Кроме того, исследование было поперечным: сравнивались ткани разных женщин в определённый момент времени, а не изменения одних и тех же яичников на протяжении десятилетий.

У исследователей также отсутствовали точные сведения о возрасте наступления менопаузы, времени, прошедшем после неё, и применении менопаузальной гормональной терапии.

Наконец, хотя изученные ткани не имели патологических изменений, они были получены у женщин, перенёсших операции по различным медицинским показаниям.

Это ограничивает возможность распространения результатов на всех женщин после менопаузы.

Следующим шагом должны стать более крупные исследования с подробной клинической информацией и длительным наблюдением.

Учёным предстоит определить, какие молекулярные изменения действительно влияют на риск заболеваний, а какие отражают естественные возрастные процессы.

Авторы также предложили исследовательскую молекулярную сигнатуру BuckPOMS, включающую 26 белков, наиболее устойчиво связанных с возрастом яичников. В перспективе она может помочь изучать их старение, но пока не является клиническим диагностическим тестом.