Почему каннабис может усиливать тревогу

Эксперимент на мышах показал, как каннабиноид ослабляет торможение нейронов, участвующих в избегании угрозы

Как проверить тревожную реакцию у мыши

Мышь нельзя попросить оценить своё беспокойство. Поэтому исследователи наблюдают поведение: подходит ли животное к потенциально опасному объекту, избегает ли его, замирает ли на месте. Эти показатели позволяют изучать защитные реакции, но не равнозначны человеческому переживанию тревоги.

В эксперименте использовали CP55940 — синтетическое вещество, активирующее каннабиноидные рецепторы. Рецепторы — это белки, через которые клетки воспринимают химические сигналы; на каннабиноидные рецепторы действует и ТГК. Однако CP55940 отличается от ТГК, а его введение мышам не воспроизводит употребление каннабиса человеком.

Животным вводили разные дозы вещества либо контрольный раствор. Через два часа сначала оценивали их поведение без угрожающего запаха, затем предъявляли вещество, имитирующее запах хищника. Исследователи измеряли время возле источника запаха, продолжительность замирания и особенности движения.

С увеличением дозы мыши дольше замирали и проводили меньше времени рядом с источником угрозы. Самая высокая доза также снижала исходную двигательную активность. Поэтому авторы отдельно проверяли движение: усиление избегания обнаружили и при дозе, которая не снижала исходную активность животного.

Какие клетки меняли свою активность

В центре внимания оказался центральный отдел миндалевидного тела — структуры мозга, участвующей в обработке угроз и организации защитного поведения. Внутри него исследовали SOM-нейроны: группу клеток, которую выделяют по наличию сигнальной молекулы соматостатина.

За их работой наблюдали с помощью миниатюрного микроскопа и вживлённой линзы. Специальный светящийся белок позволял регистрировать изменения содержания кальция в нейронах — косвенный показатель их активности. Запись шла одновременно с наблюдением за поведением мыши.

При более высоких дозах каннабиноида кальциевые сигналы SOM-клеток усиливались. Менялось и то, как активность этих клеток была связана с поведением. При приближении к запаху, удалении и замирании одни клетки усиливали активность, а другие её снижали; каннабиноид менял выраженность и состав таких ответов.

Записи помогли связать действие вещества с конкретной группой нейронов и отдельными компонентами защитного поведения. Следующий вопрос состоял в том, почему эти клетки становились активнее.

Как ослабление сигналов усиливает реакцию

Нейроны получают возбуждающие сигналы, которые способствуют их активации, и тормозящие, которые её сдерживают. Один из главных переносчиков тормозящих сигналов — гамма-аминомасляная кислота, сокращённо ГАМК. Сигналы с её участием помогают ограничивать активность SOM-нейронов.

В опытах на срезах мозга CP55940 ослаблял и возбуждающую, и тормозящую передачу. Однако в некоторых исследованных связях тормозящая составляющая подавлялась сильнее. Баланс смещался, и SOM-клеткам становилось легче активироваться.

Здесь и возникает ключевой эффект: если подавить сигнал, который сдерживает нейрон, активность этого нейрона может вырасти. Такое ослабление тормозящего контроля называют растормаживанием.

Исследователи проверили эту цепочку напрямую. Они активировали соседние тормозящие клетки и наблюдали, как те подавляют электрическую активность SOM-нейронов. В присутствии каннабиноида этот сдерживающий эффект ослабевал.

По предположению авторов, угрожающая обстановка усиливает возбуждающие сигналы, поступающие в эту цепь. Если одновременно ослаблен тормозящий контроль, ответ может стать выраженнее. Это возможное объяснение того, как стресс и каннабиноид совместно усиливают реакцию на опасность.

При этом изменения активности регистрировали и без предъявления запаха хищника: стресс не был обязательным условием всех обнаруженных эффектов.

Что изменилось после блокировки передачи сигналов

Наблюдение за активными клетками ещё не показывает, что именно они участвуют в формировании поведения. Чтобы проверить их роль, исследователи генетическим методом заблокировали передачу сигналов от SOM-нейронов — выделение ими веществ, с помощью которых они воздействуют на другие клетки.

В контрольной группе каннабиноид уменьшал время, которое мыши проводили возле опасного запаха. После блокировки передачи от SOM-клеток дополнительного уменьшения этого времени не обнаружили. Результат поддерживает участие этих нейронов в усилении избегания угрозы.

При этом авторы не обнаружили, что такая блокировка устраняет усиление замирания. Следовательно, исследование выделило определённую часть защитной реакции. Связывать с этими клетками все проявления страха или тревоги было бы преждевременно.

Что известно о тревоге после каннабиса у людей

Зависимость эмоционального эффекта от дозы наблюдали и в отдельных исследованиях с участием людей. Например, в рандомизированном исследовании 2017 года с 42 здоровыми добровольцами меньшая из двух испытанных доз ТГК уменьшала субъективный стресс после стрессового задания. Большая доза усиливала негативные переживания в целом, в том числе до выполнения задания.

Это даёт контекст для новой работы, но не подтверждает, что у людей действовала именно обнаруженная у мышей клеточная цепь. Мышиный эксперимент также не определяет дозу каннабиса, которая гарантированно расслабляет или обязательно вызывает тревогу.

У исследования есть и другие границы. Оно посвящено острому действию одного синтетического вещества; развитие хронического тревожного расстройства здесь не изучали. В опыте с блокировкой передачи от SOM-нейронов было по семь животных в группе, а данных всей работы недостаточно для уверенных выводов о различиях между полами.

Наконец, CP55940 активирует два типа каннабиноидных рецепторов — CB1 и CB2. Авторы прямо отмечают, что точные рецепторные механизмы и места действия вещества ещё предстоит уточнить.

От клеточного механизма к помощи человеку

Сачин Патель видит в SOM-нейронах возможную мишень для уменьшения тревоги, в том числе не связанной с употреблением каннабиса. Пока это направление исследований: в данной работе лечение людей не испытывали.

Для перехода к клиническому применению потребуется выяснить, работает ли сходный механизм у людей и можно ли воздействовать на него безопасно. Уменьшение избегания запаха у мыши само по себе не показывает, что вмешательство поможет человеку с тревожным расстройством.

Практический ориентир для читателя — воспринимать выраженную или повторяющуюся тревогу после каннабиса как нежелательную реакцию, которую стоит обсудить с врачом. При обращении важно сообщить об употреблённом веществе: эта информация помогает оценить возможную связь с симптомами.