Почему рак может вернуться спустя годы после лечения

Исследователи обнаружили, как воспаление в кишечнике может нарушать покой опухолевых клеток в костном мозге

Почему исчезновение опухоли не всегда означает исчезновение всех раковых клеток

Одна из самых сложных проблем онкологии заключается в том, что рак иногда возвращается после длительного периода благополучия.

Человек проходит операцию, получает необходимое лечение, обследования не показывают признаков заболевания. Проходят годы, иногда десятилетия. Затем обнаруживаются метастазы — вторичные опухолевые очаги в других органах.

Как клетки смогли сохраниться настолько долго, не вызывая заметного роста опухоли?

Известно, что отдельные злокачественные клетки способны покидать первичную опухоль ещё до её удаления. Через кровеносные сосуды они попадают в другие ткани, в том числе в костный мозг.

Однако попадание клетки в новый орган не означает, что там обязательно сформируется метастаз.

Часть таких клеток погибает. Другие продолжают делиться. Третьи переходят в особое состояние — опухолевую дормантность, или клеточный покой.

В этом состоянии раковая клетка остаётся живой, но практически перестаёт размножаться. Её обмен веществ и активность клеточного цикла снижаются. Иногда она может ненадолго возобновлять деление, а затем снова переходить в состояние покоя.

Для организма это неоднозначная ситуация.

С одной стороны, отсутствие активного размножения сдерживает образование метастазов. С другой — клетки сохраняют способность возобновить рост, если окружающие условия изменятся.

Кроме того, многие противоопухолевые препараты наиболее эффективно воздействуют на активно делящиеся клетки. Поэтому находящиеся в покое опухолевые клетки могут оказаться менее чувствительными к лечению.

Особенно важна эта проблема при раке молочной железы, для которого характерны поздние рецидивы с поражением костей.

Почему костный мозг позволяет опухолевым клеток годами оставаться незаметными

Костный мозг — не просто ткань внутри костей. Это сложная биологическая система, в которой постоянно образуются клетки крови и иммунной системы.

Здесь находятся кроветворные стволовые клетки, клетки соединительной ткани, сосуды и множество сигнальных молекул, регулирующих их взаимодействие.

Для попавших сюда опухолевых клеток такое окружение может выполнять две противоположные функции.

Одни сигналы подавляют размножение и поддерживают клеточный покой. Другие, напротив, способны стимулировать рост.

Учёные называют совокупность этих условий клеточной нишей — локальным микроокружением, от которого зависит поведение клетки.

Именно поэтому судьба опухолевой клетки определяется не только накопленными в ней генетическими изменениями.

Не менее важно, какие сигналы она получает от окружающих тканей.

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика решили выяснить, что происходит с такой нишей, когда воспаление возникает далеко от костного мозга.

Например, в кишечнике.

Как учёные создали модель спящих раковых клеток

Исследовать опухолевую дормантность чрезвычайно трудно.

У человека она может продолжаться много лет. У лабораторных мышей продолжительность жизни значительно меньше, а традиционные экспериментальные модели метастазирования часто приводят к слишком быстрому росту опухолей.

Поэтому команда под руководством Иларии Маланки разработала необычный подход.

Исследователи использовали клетки-предшественники костной ткани новорождённых мышей. Их поместили на специальный биологический каркас, добавили факторы, стимулирующие формирование кости, и имплантировали конструкцию под кожу лабораторных животных.

Через несколько недель сформировалась небольшая костная структура.

Она содержала минерализованную костную ткань, кровеносные сосуды, клетки костного мозга и элементы кроветворной системы.

Получилась дополнительная, искусственно выращенная костная ткань, которая реагировала на происходящие в организме изменения.

Учёные назвали её экстрамедуллярной костной моделью.

В эту систему помещали небольшое количество клеток опухоли молочной железы мыши.

Результат оказался важным для дальнейших экспериментов: большинство злокачественных клеток переходило в состояние покоя.

При внесении 50 опухолевых клеток заметный рост метастатического очага обнаруживался примерно в 3% искусственных костных структур.

Когда исходное количество увеличивали до 500 клеток, частота выявляемого роста достигала приблизительно 27%.

Это позволило исследователям создать относительно стабильную модель опухолевой дормантности и наблюдать, как различные изменения в организме влияют на поведение сохранившихся клеток.

Как воспаление кишечника влияет на раковые клетки в костях

Следующим этапом стало моделирование колита — воспаления толстой кишки.

Для этого мышам добавляли в питьевую воду декстрансульфат натрия, вещество, вызывающее повреждение слизистой кишечника и воспалительную реакцию.

Исследователи использовали модели как однократного, так и повторяющегося воспаления.

При этом опухолевые клетки находились не в кишечнике, а в искусственно выращенной костной ткани под кожей животных.

Связь между двумя участками организма обеспечивала системная реакция на воспаление.

Когда возникает воспалительный процесс, организму требуется больше клеток иммунной системы.

Костный мозг реагирует на такую потребность усилением кроветворения, особенно образования гранулоцитов — группы белых кровяных клеток, к которой относятся нейтрофилы.

Этот механизм называется экстренным гранулопоэзом.

Он представляет собой нормальную защитную реакцию, позволяющую организму быстрее восполнять запас иммунных клеток.

Но усиление кроветворения сопровождается изменениями самого костного мозга.

Меняется активность клеток, перестраиваются межклеточные взаимодействия, увеличивается выработка некоторых сигнальных молекул.

Именно здесь исследователи обнаружили неожиданный эффект.

После воспаления кишечника доля ранее неактивных опухолевых клеток, возобновивших деление, увеличилась.

Повторяющийся колит вызывал более выраженные изменения, чем однократный воспалительный эпизод.

Однако важно уточнить: в этой части исследования активизация клеточного деления ещё не приводила к формированию заметных метастатических опухолей.

Иначе говоря, выход клетки из состояния покоя и развитие полноценного метастаза — не одно и то же.

От временного пробуждения клеток до образования метастазов

Чтобы проверить, может ли воспаление способствовать не только делению отдельных клеток, но и росту опухолевых очагов, исследователи провели дополнительные эксперименты.

В другой модели клетки рака молочной железы вводили непосредственно в большеберцовую кость мышей, после чего вызывали воспаление кишечника.

Результаты оказались более выраженными.

Среди животных без искусственно вызванного колита метастатический рост обнаружили у 3 из 10 мышей.

После развития колита — у 8 из 10.

Таким образом, частота выявленного метастатического роста увеличилась с 30% до 80%.

Это существенное различие, хотя речь идёт о небольших экспериментальных группах и специфической лабораторной модели.

Результат дополнительно проверили с использованием другой линии клеток рака молочной железы.

В отдельном эксперименте противовоспалительный препарат мелоксикам ослаблял усиление метастатического роста, связанное с колитом.

Однако эти данные нельзя переносить непосредственно на лечение людей.

Они не означают, что приём мелоксикама или других противовоспалительных препаратов предотвращает рецидив рака.

Эксперимент показал участие воспалительных механизмов в метастатическом росте у животных, но не установил клиническую эффективность такой профилактики.

Молекула HMGB2 оказалась одним из возможных переключателей

Исследователи попытались выяснить, какие именно изменения в костном мозге заставляют опухолевые клетки возобновлять деление.

Для этого они изучили активность генов в отдельных клетках костного мозга и опухолевой ткани.

Особое внимание привлекла молекула HMGB2 (High Mobility Group Box 2).

Это белок, который внутри клеточного ядра взаимодействует с ДНК и участвует в организации хроматина — структуры, определяющей доступность генетической информации.

Но у HMGB2 есть и другая функция.

Он может присутствовать вне клеток и участвовать в передаче сигналов между ними, в том числе во время воспалительных реакций.

Исследователи обнаружили, что усиленное образование иммунных клеток сопровождается увеличением присутствия HMGB2 в костном мозге.

Возникло предположение, что этот белок может быть одним из посредников между воспалением и возобновлением роста опухолевых клеток.

Чтобы проверить гипотезу, учёные изменили клетки искусственной костной ткани таким образом, чтобы можно было управляемо повышать выработку HMGB2.

При этом дополнительного воспаления кишечника не вызывали.

Повышения уровня HMGB2 оказалось достаточно, чтобы увеличить частоту образования растущих опухолевых очагов.

В контрольной группе метастатический рост наблюдался в 10% искусственных костных структур.

При повышенной экспрессии HMGB2 — в 30%.

В каждой группе исследовали по 20 костных структур.

Таким образом, HMGB2 оказался не просто сопутствующим признаком воспаления. Эксперимент продемонстрировал его способность способствовать метастатическому росту в данной модели.

При этом авторы подчёркивают, что HMGB2 вряд ли действует изолированно.

Вероятнее всего, он является частью более сложной системы изменений в костном мозге.

Точный рецептор, через который этот белок стимулирует опухолевые клетки, также пока не установлен.

Что обнаружили в образцах тканей пациентов

Следующий вопрос заключался в том, имеет ли выявленный механизм отношение к человеческому раку.

Исследователи изучили образцы костных метастазов восьми пациенток с раком молочной железы.

В опухолевых участках и прилегающих тканях обнаруживался HMGB2. Его распределение было неоднородным и различалось между образцами.

Дополнительно учёные проанализировали ранее опубликованные данные об активности генов в костных метастазах рака предстательной железы.

В этих данных более высокая экспрессия HMGB2 была связана с признаками клеточного размножения в опухолевом микроокружении.

Такие результаты согласуются с экспериментами на животных.

Однако они не доказывают, что HMGB2 вызывает поздние рецидивы у людей.

Образцы были получены из уже сформировавшихся метастазов. Исследование не позволяло наблюдать, как отдельные спящие клетки пробуждаются в организме пациента.

Кроме того, пока неизвестно, можно ли использовать уровень HMGB2 для прогнозирования рецидива или выбора лечения.

Для этого потребуются отдельные клинические исследования.

Означает ли это, что любая инфекция может вернуть рак

Именно здесь особенно важно правильно интерпретировать результаты.

Исследование не показало, что обычная простуда, кишечная инфекция или любой другой воспалительный процесс обязательно приводят к рецидиву онкологического заболевания.

Оно также не позволяет рассчитать, насколько конкретная инфекция увеличивает риск метастазирования у человека.

Учёные изучали экспериментально вызванный колит у мышей, в том числе у животных с изменённой иммунной системой.

Модели позволили выявить биологический механизм, но не воспроизводили всех особенностей организма пациента после лечения рака.

Авторы отдельно отмечают, что клиническая связь между воспалительным повреждением отдалённых тканей и возникновением костных метастазов пока не установлена.

Есть и другие ограничения.

Основные функциональные эксперименты с искусственной костной тканью проводились преимущественно с клетками одной мышиной модели рака молочной железы.

Кроме того, прямое введение опухолевых клеток в кость, использованное в дополнительных опытах, само по себе повреждает ткань и может влиять на местную воспалительную реакцию.

Поэтому наблюдавшееся увеличение метастатического роста нельзя считать точной моделью естественного рецидива заболевания у человека.

Необходимо учитывать и ещё одну особенность.

Воспаление — не исключительно вредный процесс. Это фундаментальный компонент иммунной защиты, необходимый для борьбы с инфекциями и восстановления повреждённых тканей.

Подавлять его без конкретных медицинских показаний было бы неправильным выводом из исследования.

Почему открытие может изменить подход к поздним рецидивам

Главная ценность работы заключается в новом понимании опухолевой дормантности.

Долгое время внимание исследователей было сосредоточено преимущественно на свойствах самих злокачественных клеток: их мутациях, способности выживать и механизмах устойчивости к лечению.

Опухолевая клетка способна годами сохраняться в относительно стабильном микроокружении.

Но изменения, возникающие совершенно в другом органе, могут перестроить это микроокружение и изменить поведение клетки.

Это не означает, что найден универсальный механизм возвращения рака. Разные опухоли используют различные способы распространения, выживания и возобновления роста.

Тем не менее исследование показывает конкретную биологическую цепочку, которую теперь можно изучать подробнее:

Воспаление кишечника → системная воспалительная реакция → усиление образования иммунных клеток в костном мозге → изменение клеточного микроокружения и повышение HMGB2 → увеличение доли делящихся опухолевых клеток → повышение вероятности метастатического роста в экспериментальной модели.

В дальнейшем эта схема может помочь исследователям искать способы выявления и предотвращения реактивации опухолевых клеток.

Что это может означать для пациентов после лечения рака

Пока исследование не требует изменения стандартных рекомендаций по наблюдению за пациентами.

Не существует подтверждённого клинического подхода, позволяющего по уровню HMGB2 определить, когда именно спящая опухолевая клетка начнёт делиться.

Также нет оснований назначать противовоспалительные препараты исключительно для предотвращения предполагаемого пробуждения таких клеток.

Практическое значение открытия прежде всего научное.

Оно предлагает новый способ исследования поздних рецидивов и позволяет сформулировать вопросы для будущих работ.

Например, действительно ли тяжёлые инфекции и длительные воспалительные заболевания связаны с повышением частоты поздних метастазов?

Имеет ли значение продолжительность воспалительного процесса?

Можно ли выявить временные изменения костного мозга, свидетельствующие о повышенной вероятности реактивации опухолевых клеток?

Наконец, удастся ли воздействовать на HMGB2 или связанные с ним сигнальные механизмы, не нарушая нормальную работу иммунной системы?

Ответов на эти вопросы пока нет.

Для пациентов, завершивших лечение рака, наиболее обоснованным остаётся соблюдение индивидуального плана онкологического наблюдения и своевременное обращение за медицинской помощью при появлении новых устойчивых симптомов.

При наличии хронических воспалительных заболеваний важно продолжать их лечение по согласованной с врачом схеме, но не считать каждый воспалительный эпизод признаком приближающегося рецидива.