Креатинин растёт, но почки могут быть в порядке: эффект абемациклиба

Исследование показало, почему один из главных показателей функции почек способен вводить врачей в заблуждение при лечении рака молочной железы

Когда анализ крови показывает ухудшение, которого может не быть

У пациента, получающего противоопухолевую терапию, повышается креатинин. Врач видит показатель, который обычно свидетельствует о снижении способности почек очищать кровь. Возникает вопрос: не повреждает ли лечение почки и не пора ли уменьшить дозу препарата?
Но иногда причина совершенно другая.

Исследователи Университета Канадзавы и Университета Синсю изучили эту ситуацию у пациентов, принимавших абемациклиб — препарат, применяемый при гормон-рецептор-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы.

Абемациклиб относится к ингибиторам циклинзависимых киназ CDK4/6. Эти белки участвуют в управлении клеточным циклом, а их подавление помогает замедлить деление опухолевых клеток. Препарат используется в определённых клинических ситуациях совместно с эндокринной терапией.

Оказалось, что абемациклиб может создавать лабораторную картину ухудшения функции почек, хотя фактическая способность почек фильтровать кровь существенно не меняется.

Почему креатинин повышается без повреждения почек

Чтобы понять механизм, нужно разобраться, откуда берётся креатинин.

Креатинин образуется в организме преимущественно в результате обменных процессов в мышцах. Он постоянно поступает в кровь и выводится почками.

Основная часть креатинина удаляется посредством клубочковой фильтрации — прохождения жидкости из крови через специальные фильтрующие структуры почек.

Однако существует и второй механизм.

Клетки почечных канальцев дополнительно переносят креатинин из крови в мочу с помощью специальных транспортных белков. В этом процессе участвуют OCT2, MATE1 и MATE2-K.

Абемациклиб способен подавлять активность этих транспортёров.

В результате часть креатинина, которая обычно дополнительно выводилась через канальцы, задерживается в крови. Его концентрация повышается, даже если скорость клубочковой фильтрации остаётся прежней.

Это явление называют псевдоповышением креатинина. В научной литературе встречается также термин «псевдоострое повреждение почек» — pseudo-AKI.

Важная особенность заключается в том, что стандартные формулы расчёта скорости клубочковой фильтрации (СКФ) используют концентрацию креатинина. Поэтому повышение креатинина автоматически приводит к снижению расчётной СКФ, даже когда реальная фильтрация не ухудшилась.

Что обнаружили у 63 пациентов с раком молочной железы

В исследование, опубликованное в Clinical Pharmacology & Therapeutics, вошли 63 пациента больницы Университета Синсю: 62 женщины и один мужчина.

Учёные сравнивали лабораторные показатели до и во время лечения абемациклибом, оценивали их динамику и изучали генетические особенности белков, отвечающих за транспорт креатинина.

Результат оказался весьма последовательным.

У 62 из 63 пациентов концентрация креатинина повысилась. Медианный показатель увеличился с 0,63 до 0,85 мг/дл.

При этом расчётная скорость клубочковой фильтрации, определённая по креатинину, снизилась с медианы 73,0 до 54,3 мл/мин/1,73 м².

Если смотреть только на эти показатели, можно предположить заметное ухудшение функции почек.

Но характер изменений говорил об ином механизме.

Повышение возникало преимущественно в первые недели терапии, оставалось относительно стабильным в течение 24 недель наблюдения и уменьшалось после временного прекращения приёма препарата.

У большинства пациентов изменения креатинина были лёгкими. Ни одному участнику не потребовалось корректировать лечение именно из-за повышения этого показателя.

Таким образом, исследование не показало, что врачи действительно необоснованно прерывали терапию у этих пациентов. Оно продемонстрировало лабораторный эффект, который потенциально способен приводить к таким решениям при неправильной интерпретации анализов.

Другой показатель раскрыл неожиданную особенность

Чтобы отличить реальное снижение фильтрации от лекарственного влияния на выведение креатинина, исследователи использовали цистатин C.

Это небольшой белок, который вырабатывается клетками организма и фильтруется почечными клубочками. В отличие от креатинина, он практически не зависит от тех механизмов канальцевой секреции, которые блокирует абемациклиб.

У всех участников цистатин C определяли во время лечения, но сравнить его с исходным значением удалось только у 29 пациентов.

У 28 из них креатинин и цистатин C изменялись в противоположных направлениях: первый повышался, второй снижался.

Соответственно, расчётная СКФ по креатинину уменьшалась, а по цистатину C увеличивалась.

Такая картина поддерживает предположение, что повышение креатинина было связано прежде всего с подавлением его канальцевого транспорта.

Но наиболее неожиданное наблюдение касалось состояния пациентов ещё до начала терапии.

У 15 из 29 человек, то есть примерно у 52%, расчётная СКФ по цистатину C уже до лечения превышала показатель, рассчитанный по креатинину, как минимум на 25%.

Почему это важно?

Концентрация креатинина зависит не только от фильтрации, но и от мышечной массы и других индивидуальных особенностей организма. У онкологических пациентов состав тела может изменяться под влиянием возраста, питания, самого заболевания и проводимого лечения.

Цистатин C тоже не является абсолютно независимым от внепочечных факторов. Поэтому ни один из этих показателей нельзя считать безошибочным.

Главный практический вывод заключается в другом: если существенное расхождение существовало изначально, обнаружив его после назначения лекарства, врач может ошибочно связать всё изменение с терапией.

Поэтому авторы предлагают измерять цистатин C до начала приёма абемациклиба, чтобы иметь индивидуальную точку отсчёта.

Почему у одних пациентов креатинин растёт сильнее, чем у других

Исследователи также попытались объяснить индивидуальные различия в реакции на абемациклиб.

Особое внимание они уделили гену SLC47A1, кодирующему транспортный белок MATE1.

Этот белок участвует в выведении креатинина через почечные канальцы и является одной из мишеней воздействия абемациклиба.

Учёные изучили генетический вариант rs2289669.

У пациентов с генотипом GG наблюдалась тенденция к более выраженному повышению креатинина по сравнению с носителями других вариантов.

Одна из возможных интерпретаций состоит в том, что при более высокой исходной активности транспортёра его лекарственная блокада вызывает более заметное изменение выведения креатинина.

Но пока это исследовательская гипотеза.

Генетический анализ проводился в небольшой группе, а функциональное значение варианта rs2289669 не установлено окончательно. Более того, результаты некоторых предыдущих молекулярных исследований не подтверждают прямого влияния этого варианта на активность гена.

Поэтому говорить о необходимости генетического тестирования всех пациентов перед назначением абемациклиба преждевременно.

Значит ли это, что абемациклиб безопасен для почек?

Нет. Такой вывод был бы неправильным.

Исследование показывает, что повышение креатинина на фоне абемациклиба часто может объясняться блокадой транспортных белков без реального снижения клубочковой фильтрации.

Но это не исключает возникновения настоящего повреждения почек.

В медицинской литературе описаны редкие случаи истинного острого почечного повреждения при применении ингибиторов CDK4/6.

Кроме того, абемациклиб может вызывать диарею. При выраженной потере жидкости возникает риск обезвоживания, которое уже способно нарушать функцию почек независимо от транспортного эффекта препарата.

Поэтому настороженность необходима при резком или продолжающемся росте креатинина, уменьшении объёма мочи, признаках обезвоживания, новых отёках или других клинически значимых изменениях.

В таких ситуациях врач оценивает общее состояние пациента, сопутствующие препараты, результаты анализа мочи и другие лабораторные показатели. При необходимости могут использоваться методы прямого измерения клубочковой фильтрации.

Особенно важно, что самостоятельно прекращать противоопухолевую терапию из-за изменения одного лабораторного показателя нельзя. Решение требует клинической оценки.

Что уже было известно и что добавило новое исследование

Сам механизм повышения креатинина под влиянием абемациклиба не является новым открытием.

Ещё в исследовании, опубликованном в 2019 году, учёные продемонстрировали, что абемациклиб подавляет почечный транспорт креатинина, но не вызывает значимого снижения клубочковой фильтрации, измеренной с помощью клиренса йогексола.

Этот метод позволяет оценить фактическую способность почек очищать кровь без опоры на концентрацию креатинина.

Кроме того, в официальной инструкции к препарату Verzenio прямо указано, что его применение может повышать сывороточный креатинин без ухудшения клубочковой функции.

Новое японское исследование дополняет эти знания важной клинической деталью: индивидуальные особенности лабораторных показателей могут существовать задолго до назначения лекарства.

Поэтому исходные анализы позволяют точнее интерпретировать последующие изменения и избежать поспешных решений.

Что ещё предстоит проверить

У исследования есть несколько ограничений.

Оно проводилось в одном японском медицинском центре и включало всего 63 человека. Полные данные для сравнения двух маркеров были доступны менее чем у половины участников.

Кроме того, исследователи не измеряли фактическую скорость клубочковой фильтрации независимым методом. Поэтому сохранность фильтрационной функции подтверждалась косвенно, на основании сопоставления биомаркеров и ранее установленного механизма действия препарата.

Генетические результаты также нуждаются в проверке в более крупных и разнообразных популяциях.

Следующим шагом могут стать исследования, оценивающие, помогает ли более точный лабораторный мониторинг уменьшить число необоснованных изменений противоопухолевой терапии, не увеличивая риска пропустить настоящее повреждение почек.