Болезнь Альцгеймера: ученые обнаружили скрытый механизм повреждения мозга

Белок, необходимый для восстановления тканей, способен нарушать защиту мозговых сосудов. Новое исследование объясняет, как генетический риск превращается в повреждение мозга.

Почему одни носители опасного гена заболевают, а другие сохраняют память

Примерно каждый пятый человек является носителем хотя бы одной копии генетического варианта APOE ε4. Это наиболее значимый распространенный наследственный фактор риска поздней болезни Альцгеймера.

Ген APOE кодирует аполипопротеин E — белок, участвующий в переносе липидов, включая холестерин. Он важен для обмена веществ в нервной системе, поддержания клеточных мембран и нормальной работы мозга.

Существует несколько распространенных вариантов этого гена. APOE ε3 встречается наиболее часто, тогда как APOE ε4 связан с повышенной вероятностью болезни Альцгеймера. Наличие двух копий ε4 обычно означает более высокий риск, чем одной.

Однако генетическая предрасположенность не равнозначна диагнозу.

Некоторые носители APOE ε4 сохраняют хорошую память и когнитивные способности даже после 80 лет. Это означает, что в организме могут существовать дополнительные механизмы, способные ослаблять вредное влияние генетического варианта.

Именно такие механизмы заинтересовали ученых.

В 2024 году исследователи Колумбийского университета обнаружили редкий защитный вариант другого гена — FN1, отвечающего за производство белка фибронектина.

В независимой выборке из 7185 человек с двумя копиями APOE ε4 наличие определенного варианта FN1 было связано с существенно меньшей вероятностью болезни Альцгеймера. Отношение шансов составило 0,29, что соответствует снижению оцененных шансов заболевания на 71%. Кроме того, начало болезни у носителей защитного варианта в среднем было отсрочено примерно на 3,4 года.

Это результат генетического анализа, а не доказательство эффективности какого-либо лечения. Но он позволил сформулировать важный вопрос: почему изменение белка фибронектина способно ослаблять влияние опасного варианта APOE?

Новое исследование Nature Aging приблизило ученых к ответу.

Гематоэнцефалический барьер: почему мозгу нужна собственная система защиты

Чтобы понять открытие, необходимо представить устройство мозговых сосудов.

Кровеносные сосуды проходят практически через все ткани организма, доставляя кислород и питательные вещества. Но мозг особенно чувствителен к изменениям химического состава окружающей среды.

Поэтому между кровью и нервной тканью существует специальная защитная система — гематоэнцефалический барьер.

Его основу образуют клетки внутренней поверхности сосудов, соединенные плотными межклеточными контактами. Эти соединения ограничивают неконтролируемое проникновение веществ из крови в мозг.

Снаружи сосуды поддерживаются другими клетками, в том числе астроцитами.

Астроциты — это разновидность глиальных клеток, которые помогают нейронам функционировать, регулируют их окружение и участвуют в поддержании мозговых сосудов.

Барьер не является полностью непроницаемой стеной. Он избирательно пропускает необходимые вещества, регулирует обмен между кровью и мозгом и участвует в процессах удаления продуктов метаболизма.

Когда эта система нарушается, вещества, которые обычно должны оставаться внутри сосудов, могут проникать в окружающую нервную ткань. Это способно поддерживать воспаление и усугублять повреждение клеток.

Исследования последних лет показывают, что нарушения гематоэнцефалического барьера могут возникать на относительно ранних стадиях болезни Альцгеймера.

Но оставалось непонятно, каким образом APOE ε4 способствует этим изменениям.

Фибронектин: полезный белок, который становится проблемой при избытке

Фибронектин — один из важных компонентов внеклеточного матрикса.

Так называют сложную сеть белков и других молекул, которая окружает клетки, поддерживает структуру тканей и передает им биохимические и механические сигналы.

Фибронектин необходим для нормального восстановления повреждений. Он помогает клеткам прикрепляться к окружающим структурам, перемещаться и участвовать в формировании новых тканей.

Поэтому сам по себе этот белок не является вредным.

Проблема возникает, когда он начинает накапливаться в необычно больших количествах или не в тех местах, где должен находиться.

Исследователи обнаружили, что у носителей APOE ε4 фибронектин может избыточно откладываться вокруг мелких сосудов мозга.

Особенно важным источником такого накопления оказались астроциты.

Под влиянием APOE ε4, воспалительных сигналов и бета-амилоида эти клетки усиливают производство фибронектина. Белок постепенно накапливается в области контакта астроцитов с сосудистой стенкой.

Это меняет не только физическое окружение сосудов, но и сигналы, которые получают клетки.

Здесь и находится ключ к новому открытию.

Как ученые доказали, что фибронектин не просто сопровождает повреждение

Наличие повышенного уровня белка рядом с поврежденными сосудами само по себе не доказывает, что именно он вызывает патологию.

Фибронектин мог бы быть лишь следствием воспаления или попыткой организма восстановить уже поврежденные ткани.

Поэтому исследователи использовали несколько независимых экспериментальных подходов.

Сначала они исследовали образцы мозга людей с болезнью Альцгеймера и сосудистыми поражениями. В одном из анализов использовались ткани 23 умерших доноров, разделенных по наличию нейродегенеративной и сосудистой патологии.

Повышенное накопление фибронектина особенно отчетливо обнаруживалось при выраженном поражении мозговых сосудов.

Затем ученые сравнили мышей, несущих человеческие варианты APOE ε3 и APOE ε4.

У животных с APOE ε4 количество фибронектина в мозге оказалось примерно на 99% выше — практически вдвое. Одновременно регистрировались признаки повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Исследователи обнаруживали выход из сосудов специальных маркерных веществ и изменения распределения фибриногена — белка крови, который в норме не должен свободно проникать в мозговую ткань.

Но решающим стал другой эксперимент.

У рыбок данио-рерио ученые искусственно увеличили производство человеческого фибронектина именно в клетках астроглии, участвующих в поддержании мозговых сосудов.

Даже без необходимости предварительно создавать полноценную картину болезни Альцгеймера одного увеличения фибронектина оказалось достаточно, чтобы сосудистый барьер стал пропускать маркерное вещество в окружающую ткань.

Иными словами, исследователи смогли перейти от наблюдения связи к экспериментальному подтверждению причинного действия фибронектина на проницаемость барьера.

При уменьшении активности фибронектина в экспериментальных моделях часть нарушенных процессов восстанавливалась.

Это один из наиболее значимых результатов работы.

Как избыток одного белка нарушает общение между клетками мозга

Исследователи не ограничились наблюдением повреждения сосудов. Они установили молекулярную последовательность событий, которая помогает объяснить происходящее.

Фибронектин взаимодействует с интегринами — специальными белками на поверхности клеток.

Интегрины выполняют роль своеобразных датчиков окружающей среды. Они позволяют клеткам воспринимать структуру внеклеточного матрикса и передавать эту информацию внутрь.

При избыточном накоплении фибронектина сигналы через интегрины изменяются.

В процессе участвует фермент FAK — киназа фокальных адгезий, которая передает сигналы от контактов клетки с окружающей средой.

Чрезмерная активность этой системы нарушает последовательность взаимодействий между тремя важными факторами роста:

• VEGF: фактор, регулирующий состояние и работу кровеносных сосудов.
• HB-EGF: сигнальная молекула, участвующая во взаимодействии сосудистых клеток с окружающими тканями.
• IGF-1: инсулиноподобный фактор роста, который поддерживает ряд процессов клеточного выживания и функционирования нервной системы.

Эти молекулы образуют функциональную сигнальную цепь.

В исследованных моделях VEGF-зависимые сигналы поддерживали образование HB-EGF в сосудистых клетках, а HB-EGF способствовал производству IGF-1 астроцитами.

Благодаря такому взаимодействию разные клетки совместно поддерживают структурную целостность сосудистой стенки.

Избыточный фибронектин через интегрины и FAK подавлял эту сигнальную цепь.

В результате взаимодействие астроцитов и клеток сосудов нарушалось, а защитный барьер терял часть своих функций.

Получается необычная ситуация: белок, который в норме помогает поддерживать тканевую структуру, при патологическом накоплении способен нарушать сигнальные механизмы ее сохранения.

Можно ли восстановить защитный барьер мозга

Следующий вопрос был очевиден: если повреждение возникает из-за конкретного молекулярного механизма, можно ли вмешаться в него?

Эксперименты показали несколько потенциальных возможностей.

Когда исследователи блокировали передачу сигналов через FAK или интегрины в клеточных моделях, уровень VEGFA повышался.

В частности, применялись экспериментальный ингибитор FAK PF-573228 и блокатор интегринового сигналинга ATN-161.

В других опытах ученые восстанавливали нарушенные сигналы с помощью HB-EGF и IGF-1.

В модели рыбок данио-рерио такая комбинация улучшала показатели плотных межклеточных контактов сосудов, нарушенных после подавления VEGF-сигналинга.

Это показывает, что обнаруженные изменения не обязательно являются необратимыми на молекулярном уровне.

Однако принципиально важно понимать масштаб результата.

Исследователи восстановили определенные показатели работы сосудистого барьера в экспериментальных системах. Они не доказали, что подобное вмешательство предотвращает деменцию или возвращает утраченную память у человека.

Тем не менее работа предлагает три направления разработки будущих лекарств:

• Предотвращать патологическое накопление фибронектина около мозговых сосудов.
• Блокировать вредные сигналы, которые возникают при его избытке.
• Восстанавливать нарушенную коммуникацию между астроцитами и сосудистыми клетками.

У каждого подхода существуют серьезные ограничения.

Например, полностью подавлять производство фибронектина нельзя без учета его нормальных функций. Этот белок необходим для восстановления тканей и поддержания их структуры.

Следовательно, перспективная терапия должна действовать избирательно — преимущественно на патологический процесс в мозге, не нарушая нормальную работу фибронектина в других тканях.

Болезнь Альцгеймера — это не только амилоидные бляшки

На протяжении десятилетий центральное место в исследованиях болезни Альцгеймера занимали два белка — бета-амилоид и тау.

Бета-амилоид способен образовывать внеклеточные скопления, а патологически измененный тау связан с нарушением внутренней структуры нейронов.

Эти процессы остаются важнейшими характеристиками заболевания.

Однако нейродегенерация развивается не изолированно от остальной ткани мозга.

Состояние кровеносных сосудов, воспалительные реакции, работа иммунных клеток и взаимодействие астроцитов с нейронами также могут влиять на развитие заболевания.

Новое исследование помогает соединить эти процессы.

Ученые обнаружили, что бета-амилоид и воспалительные сигналы способны усиливать производство фибронектина. Его накопление, в свою очередь, нарушает работу мозговых сосудов и механизмы поддержания защитного барьера.

Таким образом, сосудистая патология может быть не просто сопутствующим осложнением болезни Альцгеймера, а частью взаимосвязанной цепи повреждений.

Это особенно интересно применительно к APOE ε4.

Возможно, часть генетического риска, связанного с этим вариантом, реализуется через изменение состояния сосудов еще до появления выраженных клинических симптомов.

Однако определить, насколько рано развивается именно этот механизм у человека, исследователям еще предстоит.

Что результаты означают для людей с повышенным генетическим риском

Обнаруженный механизм представляет особый интерес для носителей APOE ε4.

Если будущие исследования подтвердят его клиническое значение, появится возможность создавать терапию, направленную не только на уже сформировавшиеся патологические белковые отложения, но и на защиту сосудистого окружения мозга.

Теоретически такой подход может оказаться особенно полезным на ранних стадиях заболевания, когда когнитивные нарушения еще отсутствуют или выражены незначительно.

Но пока это исследовательская гипотеза.

Новая работа не дает оснований назначать препараты для снижения фибронектина, измерять его концентрацию в качестве самостоятельного диагностического теста или выбирать лечение болезни Альцгеймера по результатам анализа APOE.

Хотя повышенные уровни фибронектина обнаруживались и в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера, его диагностическая точность и практическая применимость пока не установлены.

Неизвестно также, насколько избирательное воздействие на этот механизм способно изменить течение уже развившейся деменции.

Для пациентов и врачей это означает, что исследование пока не меняет существующие клинические рекомендации. При появлении стойких нарушений памяти или других когнитивных функций по-прежнему необходимо полноценное медицинское обследование, а не самостоятельная интерпретация генетических или белковых показателей.

Что еще предстоит проверить исследователям

Несмотря на использование нескольких независимых методов, работа имеет ограничения.

Данные человеческих тканей и спинномозговой жидкости подтверждают связь фибронектина с патологическими изменениями. Но прямое доказательство того, что его избыток вызывает нарушение барьера, получено прежде всего в экспериментах на животных.

Размеры отдельных выборок человеческого мозга были относительно небольшими.

Кроме того, сахарный диабет, артериальная гипертензия и другие сосудистые заболевания могут влиять на состояние гематоэнцефалического барьера и затруднять интерпретацию причинных связей.

Самое существенное ограничение заключается в том, что исследователи непосредственно не оценивали, улучшает ли воздействие на фибронектин память, мышление или другие когнитивные функции.

В дальнейшем необходимо установить, насколько широко описанный механизм распространен среди пациентов, на каком этапе заболевания он приобретает наибольшее значение и можно ли безопасно воздействовать на него лекарственными средствами.

Также потребуется независимая проверка результатов. Часть авторов исследования раскрыла участие в KVM Therapeutics и патентных заявках, связанных с терапевтическим воздействием на FN1.

Следующий важный этап — переход от восстановления молекулярных и сосудистых показателей к доказательству реальной пользы для работы мозга.