Пелакарсен Новартис не подтвердил пользу снижения липопротеина(a)

Пелакарсен не снизил риск сердечно-сосудистых событий: неудача Новартис ставит вопрос о роли липопротеина(a)

Почему липопротеин(a) считали перспективной мишенью для профилактики инфарктов

Липопротеин(a), или Lp(a), представляет собой частицу, которая переносит холестерин в крови. По строению она напоминает липопротеины низкой плотности (ЛПНП), известные как «плохой» холестерин, но содержит дополнительный белок — аполипопротеин(a).

Это отличие имеет биологическое значение. Lp(a) способен участвовать в образовании атеросклеротических бляшек и поддерживать воспалительные процессы в сосудистой стенке. С ним также связывают повышенный риск кальцифицирующего стеноза аортального клапана, при котором клапан постепенно теряет подвижность из-за накопления кальция.

Приблизительно у 20% населения мира концентрация Lp(a) повышена. В отличие от обычного холестерина ЛПНП, его уровень преимущественно определяется наследственностью. Изменение питания, физическая активность и снижение массы тела обычно не позволяют существенно уменьшить этот показатель.

Многолетние эпидемиологические наблюдения и генетические исследования сформировали убедительную доказательную базу: высокая концентрация Lp(a) связана с повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, а наследственные особенности, определяющие его уровень, поддерживают причинную роль этого фактора.

В консенсусном документе Европейского общества атеросклероза 2022 года Lp(a) рассматривается как причинный фактор риска, действующий независимо от традиционных показателей липидного обмена.

Однако между двумя утверждениями существует принципиальная разница: высокая концентрация вещества способствует развитию заболевания и лекарственное снижение этой концентрации предотвращает осложнения. Второе утверждение требует самостоятельного подтверждения в клинических исследованиях.

Именно этот вопрос должно было разрешить исследование Lp(a)HORIZON.

Lp(a)HORIZON: более 8300 пациентов и отсутствие подтверждённой клинической пользы

4 сентября 2026 года Новартис объявила, что исследование III фазы Lp(a)HORIZON не достигло первичной конечной точки.

В международном рандомизированном исследовании участвовали 8323 пациента с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным Lp(a). Для включения требовалась концентрация не менее 70 мг/дл. Отдельно предусматривалась оценка пациентов с показателем не менее 90 мг/дл.

Участники получали пелакарсен или плацебо на фоне стандартной терапии, направленной на контроль холестерина, артериального давления и других факторов риска.

Основная конечная точка объединяла четыре события:

• смерть от сердечно-сосудистых причин;
• нефатальный инфаркт миокарда;
• нефатальный инсульт;
• необходимость срочного восстановления кровотока в коронарных артериях с госпитализацией.

Такой показатель позволяет оценивать влияние лечения сразу на несколько клинически значимых исходов.

Новартис подтвердила снижение Lp(a) под действием пелакарсена, однако статистически убедительного преимущества перед плацебо по основной совокупной конечной точке обнаружено не было.

При этом точные величины снижения Lp(a), относительного риска отдельных осложнений и доверительные интервалы результатов III фазы на 2 ноября ещё не опубликованы.

Эти ситуации имеют принципиально разные последствия для дальнейшей разработки препаратов.

Пелакарсен подавляет производство Lp(a), но биохимический эффект не гарантирует клинический

Пелакарсен относится к антисмысловым олигонуклеотидам — коротким синтетическим последовательностям нуклеотидов, предназначенным для подавления синтеза определённого белка.

Препарат воздействует на информационную РНК, необходимую клеткам печени для производства аполипопротеина(a). В результате образование новых частиц Lp(a) уменьшается.

В исследовании II фазы, результаты которого опубликованы в New England Journal of Medicine, участвовали 286 пациентов. Применение пелакарсена позволило снизить концентрацию Lp(a) в среднем на 80% при введении 20 мг еженедельно.

Это был убедительный фармакологический результат, но исследование не предназначалось для проверки влияния препарата на частоту инфарктов или сердечно-сосудистую смертность.

В Lp(a)HORIZON использовалась другая схема — 80 мг один раз в месяц. По словам кардиолога Роберта Розенсона, руководителя направления метаболизма и липидов Mount Sinai Fuster Heart Hospital, эта конкретная схема ранее не изучалась в таком режиме в исследовании II фазы.

Поэтому важны не только величина снижения Lp(a), но и устойчивость эффекта между инъекциями, переносимость лечения и доля пациентов, продолжавших получать препарат.

Полные результаты позволят оценить эти параметры.

Почему снижение Lp(a) могло не привести к уменьшению числа инфарктов

Кардиологи рассматривают несколько возможных объяснений неудачи Lp(a)HORIZON. Пока каждое из них остаётся гипотезой.

Первое связано с устройством основной конечной точки. В неё включён инсульт, хотя связь повышенного Lp(a) с различными типами инсульта менее однозначна, чем с коронарным атеросклерозом.

Если препарат преимущественно воздействует на механизмы коронарных осложнений, объединение различных исходов теоретически может затруднить обнаружение эффекта.

Параг Джоши, кардиолог UT Southwestern Medical Center и исследователь Lp(a)HORIZON, отметил, что особенно внимательно будет изучать частоту инфарктов и процедур восстановления коронарного кровотока.

Однако наличие инсульта в составной конечной точке само по себе не объясняет отрицательный результат. Для такого вывода необходимо увидеть распределение отдельных событий между группами.

Второе возможное объяснение — интенсивность сопутствующего лечения.

Участники исследования уже получали современные препараты для снижения холестерина ЛПНП. Некоторые также применяли ингибиторы PCSK9 — лекарства, способные значительно уменьшать концентрацию ЛПНП и дополнительно снижать Lp(a) приблизительно на 20-30%.

Чем эффективнее контролируются другие факторы сердечно-сосудистого риска, тем сложнее обнаружить дополнительную пользу нового вмешательства, особенно если абсолютная частота осложнений оказывается ниже ожидаемой.

Розенсон также обратил внимание на возможность назначения ингибиторов PCSK9 участникам, состояние которых ухудшалось по ходу исследования. Насколько подобные изменения терапии могли повлиять на результаты, пока неизвестно.

Третье объяснение касается времени начала лечения.

Повышенный Lp(a) воздействует на сосудистую систему десятилетиями. Пациенты Lp(a)HORIZON уже имели клинически выраженное сердечно-сосудистое заболевание, а значит, значительная часть патологических изменений сформировалась до начала терапии.

Международная группа кардиологов во главе с Пьером Сабуре в обзоре, опубликованном 15 октября 2026 года в The American Journal of Medicine, рассматривает длительное предшествующее воздействие Lp(a), позднее начало терапии, особенности отбора пациентов и интенсивность фонового лечения как возможные причины расхождения между лабораторным и клиническим результатами.

Генетические исследования отражают последствия повышенного Lp(a) на протяжении всей жизни. Клиническое испытание проверяет результат его снижения в определённый период, у конкретных пациентов и при конкретной схеме лечения.

Поэтому отрицательный результат одного препарата не равнозначен опровержению причинной роли Lp(a) в развитии атеросклероза.

Amgen и Eli Lilly продолжают проверять ту же мишень другими технологиями

Неудача пелакарсена существенно повысила значение исследований конкурирующих препаратов.

Amgen разрабатывает олпасиран, а Eli Lilly — леподисиран. Оба препарата используют технологию малых интерферирующих РНК, которые подавляют образование аполипопротеина(a) в печени.

В отличие от антисмыслового олигонуклеотида пелакарсена, эти молекулы задействуют клеточный механизм разрушения соответствующей информационной РНК.

В предыдущих исследованиях препараты демонстрировали снижение Lp(a) примерно на 95%. Однако столь выраженный биохимический эффект пока не означает доказанной способности предотвращать инфаркты, инсульты или сердечно-сосудистую смерть.

Крупное исследование олпасирана OCEAN(a)-Outcomes должно оценить клинические исходы у пациентов с повышенным Lp(a) и коронарной болезнью сердца. Основные результаты ожидаются в начале 2028 года.

Исследование ACCLAIM-Lp(a) компании Eli Lilly проверяет леподисиран у пациентов с повышенным Lp(a), включая людей с уже установленным атеросклеротическим заболеванием и участников с высоким риском первого осложнения. Его завершение ожидается в 2029 году.

Дизайн этих исследований отличается от Lp(a)HORIZON. В частности, используются другие критерии концентрации Lp(a), режимы лечения и составы конечных точек.

Это важно для интерпретации будущих результатов: испытания не являются прямым сравнением трёх препаратов, а более выраженное снижение биомаркера не гарантирует лучшей профилактики осложнений.

Параллельно Eli Lilly изучает мувалаплин — пероральную молекулу, препятствующую сборке частицы Lp(a). Это ещё один подход, который может расширить терапевтические возможности, если удастся подтвердить клиническую пользу.

Для фармацевтической отрасли результат Новартис показывает риск разработки препаратов, направленных на хорошо обоснованную биологическую мишень: даже успешное подавление этой мишени может оказаться недостаточным для регистрации лекарства.

Экономические последствия уже заметны. В октябре Новартис полностью списала около $300 млн стоимости актива, связанного с пелакарсеном. Но дальнейшая судьба всего направления будет зависеть прежде всего от клинических данных, а не от результатов отдельной компании.

Анализ Lp(a) остаётся полезным даже при отсутствии специального лекарства

Отрицательный результат Lp(a)HORIZON не отменяет диагностической ценности липопротеина(a).

В рекомендациях Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологии, опубликованных в марте 2026 года, предусмотрено измерение Lp(a) хотя бы один раз в течение взрослой жизни.

Показатель не менее 125 нмоль/л, приблизительно соответствующий 50 мг/дл, рассматривается как фактор повышения сердечно-сосудистого риска. По данным, использованным при подготовке рекомендаций, такая концентрация связана примерно с 40-процентным увеличением относительного риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с низким уровнем Lp(a).

При концентрации около 250 нмоль/л, приблизительно 100 мг/дл, относительный риск может быть примерно вдвое выше.

При этом перевод между мг/дл и нмоль/л является приблизительным: соотношение зависит от особенностей частиц Lp(a), поэтому простого универсального коэффициента пересчёта нет.

Результат анализа необходимо оценивать вместе с возрастом, семейной историей, артериальным давлением, концентрацией ЛПНП и другими факторами риска.

Выявление повышенного Lp(a) может изменить интенсивность профилактики даже без специального препарата для его снижения.

В частности, врач может рекомендовать более строгий контроль холестерина ЛПНП и других поддающихся изменению факторов риска. При этом уже назначенная терапия статинами или другими препаратами сохраняет доказанную ценность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений.

Важно различать два обстоятельства: образ жизни обычно не способен существенно изменить наследственно обусловленный уровень Lp(a), но остаётся важнейшим инструментом снижения общего сердечно-сосудистого риска.

Показатель Lp(a) полезен прежде всего как дополнительная информация о риске, а не как самостоятельная причина назначать экспериментальное лечение.

По состоянию на начало ноября 2026 года препараты, специально предназначенные для выраженного снижения Lp(a), ещё не получили регуляторного одобрения для этой цели.

7 ноября кардиологи получат данные, которые определят дальнейшее направление исследований

Подробные результаты Lp(a)HORIZON запланированы к представлению 7 ноября 2026 года на научной конференции Американской кардиологической ассоциации в Чикаго.

Для оценки исследования принципиальное значение будут иметь величина клинического эффекта и её статистическая неопределённость, результаты по отдельным компонентам конечной точки, динамика Lp(a), переносимость терапии и изменения сопутствующего лечения.

Особое внимание привлечёт вопрос, наблюдался ли хотя бы последовательный сигнал уменьшения частоты коронарных событий, который мог остаться незаметным при оценке общей конечной точки.

Если данные покажут практически полное отсутствие эффекта, разработчикам других препаратов придётся серьёзнее пересматривать ожидания от снижения Lp(a).

Если же обнаружится потенциальная польза в отдельных клинически обоснованных группах или для определённых исходов, это может повлиять на будущие исследования. Однако такие результаты потребуют осторожной интерпретации и, возможно, независимого подтверждения.

В любом случае результаты олпасирана и леподисирана останутся необходимыми для окончательной оценки терапевтического подхода.