Два старых препарата неожиданно помогли легким очищаться от слизи при муковисцидозе

Исследование показывает новый путь для пациентов, которым не помогают современные CFTR-модуляторы

Муковисцидоз — это не только проблема генов

Когда люди слышат о муковисцидозе, обычно речь идет о дефекте белка CFTR.

Но пациенты живут не с дефектом белка. Они живут с его последствиями.

Одно из самых тяжелых проявлений болезни — густая и вязкая слизь, которая перестает нормально удаляться из дыхательных путей. Она накапливается в бронхах, создает благоприятную среду для бактерий, поддерживает хроническое воспаление и постепенно разрушает легочную ткань.

Поэтому одна из главных задач лечения — не только исправить работу белка CFTR, но и восстановить способность легких очищаться самостоятельно.

Именно на эту проблему решили воздействовать исследователи Стэнфордской медицинской школы.

Почему современные препараты помогают не всем

За последние годы лечение муковисцидоза изменилось радикально.

Высокоэффективные модуляторы CFTR значительно улучшили прогноз для большинства пациентов.

Однако примерно 10–20% людей с муковисцидозом либо не имеют подходящих мутаций, либо получают недостаточный эффект даже от современной терапии.

Для них нарушение естественного очищения дыхательных путей остается одной из главных причин хронических инфекций и прогрессирования болезни.

Именно поэтому ученые начали искать способ воздействовать не на генетическую причину заболевания, а на сам механизм удаления слизи.

В легких существует собственная система самоочистки

Поверхность дыхательных путей покрыта миллионами микроскопических ресничек.

Они непрерывно совершают согласованные движения, постепенно продвигая слой слизи вверх к горлу. Вместе со слизью удаляются бактерии, вирусы, частицы пыли и продукты воспаления.

Этот процесс называется мукоцилиарным клиренсом.

При муковисцидозе эта система начинает давать сбои.

Слизи становится слишком мало по объему жидкости, она густеет, ресничкам становится трудно ее перемещать, и постепенно естественная «уборка» практически останавливается.

Момент осознания: дело оказалось не в новом препарате, а в неожиданном сочетании двух старых

Главный вывод исследования удивил даже самих авторов.

Каждый из препаратов по отдельности давал лишь умеренный эффект.

Но вместе они начинали работать значительно сильнее, чем можно было ожидать от простой суммы их действий.

Такое явление называется синергией.

Формотерол давно используется при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких как β-адренергический агонист.

Метахолин, наоборот, обычно применяется для диагностики бронхиальной гиперреактивности.

На первый взгляд такая комбинация выглядит довольно необычной.

Однако именно совместное применение оказалось способно многократно ускорять естественную очистку дыхательных путей.

Как работает эта комбинация

Исследование показало, что оба препарата одновременно запускают сразу несколько полезных процессов.

Во-первых, усиливается выделение жидкости подслизистыми железами.

Во-вторых, уменьшается обратное всасывание жидкости клетками дыхательных путей.

В-третьих, увеличивается объем жидкости на поверхности бронхов.

В-четвертых, ускоряется биение ресничек.

В-пятых, повышается секреция бикарбоната, благодаря чему слизь становится менее кислой и, вероятно, менее вязкой.

Если упростить, система получает больше жидкости, слизь становится более подвижной, а реснички начинают работать быстрее и эффективнее.

Именно одновременное включение всех этих механизмов и обеспечивает столь выраженный эффект.

Что показали эксперименты на животных

Авторы проверили новую комбинацию сразу в нескольких моделях заболевания.

У овец с моделью муковисцидоза однократная ингаляция препаратов улучшала очищение дыхательных путей почти на сутки. Эффект сохранялся около 20 часов после одной процедуры.

У крыс без функционирующего белка CFTR скорость удаления слизи также значительно возрастала.

Особенно примечательно, что после лечения показатели мукоцилиарного клиренса у животных с муковисцидозом приближались к уровню здоровых животных.

Это говорит о том, что подход способен работать даже при отсутствии нормальной функции CFTR.

Неожиданное преимущество: комбинация усиливала эффект современной терапии

Исследователи также проверили, можно ли использовать новый подход вместе с уже существующими CFTR-модуляторами.

Оказалось, что препараты не мешают друг другу.

Наоборот, эффекты складываются.

У животных, получавших ивакафтор, новая комбинация дополнительно ускоряла очищение дыхательных путей.

Похожий результат был получен и на культурах клеток пациентов с муковисцидозом, которые уже получали современную тройную терапию elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

Это означает, что потенциально новая схема лечения может использоваться не вместо современных препаратов, а как дополнение к ним.

Безопасность оказалась лучше, чем ожидалось

Наиболее очевидный вопрос касался безопасности.

Метахолин способен вызывать сужение бронхов, поэтому использование его у пациентов с заболеваниями легких выглядело рискованным.

Авторы специально провели небольшое исследование переносимости.

В нем участвовали 12 здоровых добровольцев и 24 пациента с муковисцидозом.

Все участники получали фиксированную дозу формотерола и различные низкие дозы метахолина.

Ни у одного человека комбинация препаратов не вызвала клинически значимого ухудшения функции легких.

Даже среди пациентов, имевших признаки повышенной реактивности бронхов, серьезных нежелательных эффектов не наблюдалось.

Важно понимать, что это было исследование безопасности, а не эффективности.

Следующим этапом должны стать полноценные клинические испытания.

Почему открытие может оказаться полезным не только при муковисцидозе

Проблема густой трудноудаляемой слизи характерна не только для муковисцидоза.

Она играет важную роль при бронхоэктазах, хронической обструктивной болезни легких и некоторых других хронических заболеваниях дыхательных путей.

Поэтому, если эффективность новой комбинации подтвердится у пациентов, область ее применения может оказаться значительно шире.

Еще одно преимущество заключается в том, что оба препарата уже давно используются в клинической практике.

Это существенно сокращает путь от лаборатории до реального применения по сравнению с разработкой совершенно новой молекулы.