Дазодалибеп Amgen прошел III фазу испытаний при болезни Шегрена

Дазодалибеп Amgen снизил активность болезни Шегрена: III фаза подтвердила эффект, но масштаб пользы требует оценки

Болезнь Шегрена — не просто сухость глаз и рта

Болезнь Шегрена представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система повреждает собственные ткани организма. Особенно часто страдают слезные и слюнные железы, но воспалительный процесс может затрагивать суставы, легкие, почки, нервную систему и другие органы.

Наиболее известные проявления заболевания — сухость глаз и полости рта. Однако клиническая картина значительно шире. Пациенты могут испытывать выраженную усталость, хроническую боль, ограничения повседневной активности и нарушения функций внутренних органов.

Сухость во рту при этом не сводится к неприятным ощущениям. Недостаточная выработка слюны повышает риск кариеса, заболеваний десен, затрудняет глотание и может существенно влиять на питание и качество жизни.

Болезнь значительно чаще диагностируют у женщин. При этом ее проявления неоднородны: у одних пациентов преобладает выраженная сухость и усталость, у других развивается системное воспаление с поражением нескольких органов.

Именно эта неоднородность долго осложняла разработку лекарств. Препарат, способный уменьшать воспалительную активность, не обязательно улучшает сухость, боль или утомляемость.

Современное лечение преимущественно направлено на контроль отдельных проявлений заболевания. Используются увлажняющие глазные средства, заменители слюны, препараты для стимуляции секреции и, при необходимости, противовоспалительная или иммуносупрессивная терапия.

Однако специально одобренных FDA препаратов, предназначенных для контроля системного аутоиммунного процесса при болезни Шегрена, пока нет.

OASIZ-301: два режима лечения достигли основной цели

11 ноября 2026 года Amgen раскрыла подробные результаты международного исследования OASIZ-301, регистрационный номер NCT06104124. Первоначально об успешном достижении основной конечной точки компания сообщила еще 22 сентября.

В исследовании III фазы участвовали 648 пациентов с умеренной или высокой системной активностью болезни Шегрена. Участников случайным образом распределяли между тремя группами. Ни пациенты, ни исследователи не знали, какой препарат назначен конкретному участнику.

Оценивались два режима внутривенного введения дазодалибепа:

• 1500 мг каждые четыре недели — 217 пациентов.
• 3000 мг каждые 12 недель — 217 пациентов.
• Плацебо — 214 пациентов.

Основным показателем эффективности служило изменение индекса ESSDAI через 48 недель.

ESSDAI — разработанная Европейским альянсом ревматологических ассоциаций шкала, позволяющая оценивать активность системных проявлений болезни Шегрена. Она учитывает воспаление и нарушения в различных органах, а не только субъективное самочувствие пациента.

При включении в исследование средний ESSDAI составлял 10,2 балла.

Через 48 недель были получены следующие результаты:

• При введении 1500 мг каждые четыре недели индекс ESSDAI снизился в среднем на 5,6 балла.
• При введении 3000 мг каждые 12 недель снижение составило 5,2 балла.
• В группе плацебо показатель уменьшился на 3,8 балла.

Таким образом, дополнительное снижение относительно плацебо составило 1,8 и 1,4 балла соответственно.

Для обеих схем различия достигли статистической значимости: скорректированное значение p было менее 0,001 для первого режима и составило 0,010 для второго.

По данным Amgen, преимущество дазодалибепа проявлялось уже к четвертой неделе и сохранялось до завершения 48-недельного периода наблюдения.

Почему снижение на 5,6 балла не означает такой же выигрыш от препарата

При интерпретации результатов принципиально важно различать общее улучшение в группе лечения и эффект, непосредственно связанный с исследуемым препаратом.

Снижение ESSDAI на 5,6 балла выглядит значительным. Однако в группе плацебо активность заболевания также уменьшилась на 3,8 балла.

Следовательно, преимущество дазодалибепа определяется не всей величиной изменения, а разницей между экспериментальной и контрольной группами.

Это особенно важно для аутоиммунных заболеваний, течение которых может изменяться со временем, а участники исследований нередко продолжают получать разрешенную сопутствующую терапию.

Существует и дополнительный нюанс.

В исследованиях болезни Шегрена снижение ESSDAI не менее чем на три балла у отдельного пациента рассматривается как минимальное клинически значимое улучшение.

Разница между средними значениями двух групп и изменение показателя у конкретного человека — разные статистические величины. Поэтому превышение или непревышение трехбалльного порога нельзя напрямую использовать для оценки среднего эффекта относительно плацебо.

Для оценки пользы необходимо знать, какая доля пациентов действительно достигла заметного улучшения и насколько устойчивым оказался этот ответ.

Amgen сообщает, что доля участников со снижением ESSDAI как минимум на 3, 5 или 7 баллов была выше на дазодалибепе. Однако для полноценной оценки величины эффекта важны точные показатели ответа в каждой группе.

Дазодалибеп блокирует взаимодействие иммунных клеток через CD40L

Дазодалибеп относится к новому направлению иммуномодулирующей терапии. Это созданный методами белковой инженерии гибридный белок, блокирующий иммунный сигнальный путь CD40/CD40L.

Для понимания механизма важно представить, как развивается аутоиммунное воспаление.

Т-лимфоциты участвуют в координации иммунного ответа, а В-лимфоциты способны превращаться в клетки, вырабатывающие антитела. При болезни Шегрена часть иммунных реакций направляется против собственных тканей.

Взаимодействие молекулы CD40L с рецептором CD40 обеспечивает один из сигналов, необходимых для активации и поддержания иммунного ответа.

Такое взаимодействие происходит между Т-клетками, В-клетками, другими клетками, представляющими антигены иммунной системе, а также клетками железистой ткани.

Дазодалибеп блокирует CD40L, препятствуя передаче соответствующего сигнала.

Предполагается, что это может ограничивать патологическую активацию иммунных клеток и уменьшать воспаление, поддерживающее заболевание.

Принципиальное отличие такого подхода от симптоматической терапии состоит в воздействии не на последствия недостаточной секреции, а на один из механизмов иммунного процесса.

Основания для дальнейшей разработки появились еще в исследовании II фазы, результаты которого были опубликованы в Nature Medicine в июне 2024 года.

Тогда дазодалибеп изучали в двух популяциях пациентов: с выраженной системной активностью и с тяжелыми субъективными симптомами при относительно небольшой системной активности. В обеих группах были достигнуты соответствующие основные конечные точки.

Новые результаты III фазы подтверждают, что эффект блокады CD40L воспроизводится в более крупном исследовании.

Уменьшение сухости добавляет результатам самостоятельную ценность

Один из наиболее интересных аспектов OASIZ-301 связан с оценкой симптомов непосредственно пациентами.

При режиме 1500 мг каждые четыре недели дазодалибеп статистически значимо уменьшал выраженность сухости по сравнению с плацебо.

По шкале ESSPRI, отражающей симптомы болезни Шегрена со слов пациента, снижение показателя сухости составило 2,50 балла против 1,33 балла в контрольной группе.

Дополнительное улучшение относительно плацебо достигло 1,17 балла.

Аналогичная оценка с использованием дневника симптомов DASPRI показала преимущество в 0,93 балла.

Для обоих результатов скорректированное значение p было менее 0,001.

Amgen также сообщает об увеличении стимулированного слюноотделения относительно плацебо. Это важное дополнительное наблюдение, поскольку измерение объема вырабатываемой слюны позволяет оценить функцию желез объективно, а не только через ощущения пациента.

Однако необходимо различать уменьшение сухости и восстановление поврежденной ткани желез. Представленные результаты не доказывают, что препарат способен обращать вспять уже сформировавшиеся структурные изменения.

Кроме того, убедительно подтвержденное преимущество по показателям сухости представлено для режима введения каждые четыре недели. Аналогичный статистически значимый результат для режима каждые 12 недель компания не заявила.

Это различие может оказаться существенным при дальнейшем выборе дозировки и режима терапии.

Безопасность при длительном подавлении иммунных сигналов требует наблюдения

По сообщению Amgen, общая частота серьезных нежелательных явлений и прекращения лечения из-за побочных эффектов была сопоставима между группами.

Среди нежелательных явлений, которые встречались чаще на дазодалибепе, компания выделила:

• Назофарингит.
• Инфекции мочевыводящих путей.
• Повышение артериального давления.
• Реакции, связанные с внутривенным введением препарата.

Большинство перечисленных реакций характеризовалось легкой или умеренной выраженностью.

В течение исследования не выявили дисбаланса по частоте тромбоэмболических осложнений и оппортунистических инфекций — инфекций, возникающих преимущественно при ослабленной иммунной защите. Частота злокачественных новообразований была низкой и сопоставимой между группами.

Это обнадеживающие данные, но они не позволяют окончательно оценить долгосрочную безопасность.

При хроническом аутоиммунном заболевании лечение потенциально может продолжаться годами. Поэтому необходимо дальнейшее наблюдение за инфекционными осложнениями, сосудистыми событиями, онкологическими рисками и другими последствиями длительного изменения иммунной активности.

Amgen выходит на рынок, где уже усиливается конкуренция механизмов

Успех дазодалибепа происходит на фоне заметного ускорения разработки препаратов против болезни Шегрена.

В октябре 2026 года в New England Journal of Medicine были опубликованы результаты двух исследований III фазы NEPTUNUS-1 и NEPTUNUS-2 препарата ианалумаб (ianalumab), разрабатываемого компанией Новартис.

Ианалумаб воздействует на В-лимфоциты: уменьшает их количество и одновременно блокирует рецептор фактора, необходимого для их активации и выживания.

Оба исследования продемонстрировали статистически значимое снижение ESSDAI при ежемесячном введении препарата. Дополнительное улучшение относительно плацебо составило 1,3 и 1,0 балла соответственно.

Однако по ключевым вторичным показателям, включая выраженность симптомов со слов пациентов, статистически значимого преимущества продемонстрировать не удалось.

Таким образом, исследования дазодалибепа и ианалумаба показывают общий принцип: подавление определенных звеньев иммунной системы может уменьшать системную активность болезни Шегрена, но улучшение объективных показателей не всегда сопровождается сопоставимым облегчением симптомов.

При этом напрямую сравнивать эффективность двух препаратов по результатам разных исследований нельзя. Популяции пациентов, сопутствующее лечение и статистические условия могут различаться.

Еще одно направление развивает Джонсон & Джонсон.

Компания изучает нипокалимаб (nipocalimab), который блокирует неонатальный Fc-рецептор FcRn, участвующий в сохранении иммуноглобулинов класса G в кровотоке.

Блокада FcRn ускоряет выведение циркулирующих антител, включая потенциально патогенные аутоантитела. Для нипокалимаба продолжается программа исследований III фазы.

В результате формируется несколько конкурирующих подходов: блокирование взаимодействия иммунных клеток, подавление В-клеточного звена и снижение уровня циркулирующих антител.

Их различия могут оказаться важными для подбора терапии пациентам с неодинаковыми проявлениями заболевания.

Следующий вопрос — кому нужен препарат и как долго его придется вводить

Сегодня результаты OASIZ-301 наиболее непосредственно относятся к пациентам с умеренной или высокой системной активностью болезни Шегрена.

Но значительная часть пациентов испытывает тяжелую сухость, усталость и боль даже при относительно невысоких показателях системного воспаления.

Именно для такой популяции Amgen проводит отдельное исследование III фазы OASIZ-303. Оно должно проверить, насколько дазодалибеп способен уменьшать симптомы у людей без выраженного системного поражения органов.

Еще одно исследование, OASIZ-304, предназначено для оценки долгосрочной безопасности и переносимости препарата у участников основной программы.

Если эффективность подтвердится и дальнейшая оценка регуляторов окажется положительной, появление новой терапии может изменить подход к ведению части пациентов.

Врачам потребуется не просто установить диагноз, но и определить, какая составляющая заболевания требует лечения: системное воспаление, нарушение функции желез или преимущественно субъективные симптомы.

Для систем здравоохранения появятся дополнительные вопросы: стоимость биологической терапии, необходимость внутривенных введений, организация длительного наблюдения и критерии отбора пациентов.

Режим введения раз в 12 недель потенциально удобнее ежемесячных инфузий, однако его преимущества по частоте процедур необходимо сопоставлять с эффективностью в отношении конкретных симптомов.

Пока дазодалибеп остается экспериментальным препаратом. Положительный результат III фазы сам по себе не означает регуляторного одобрения или возможности его использования в обычной клинической практике.